神经元生长调节因子1（Neuronal Growth Regulator 1，NGR1）敲除小鼠中，焦虑和抑郁样行为存在性别差异

Negr1基因缺失导致小鼠性别差异行为及外周组织分子应答变化，女性出现抑郁样行为，男性焦虑样反应，外周ER应激和凋亡存在性别特异性差异。

　　

摘要

背景

在焦虑和抑郁方面存在性别差异，女性更常同时出现焦虑、抑郁以及胃肠道紊乱。这种模式表明性别的生物学机制和肠道-大脑之间的相互作用起到了重要作用。Negr1是一种调节神经元生长和连接的分子，在动物模型中已被发现与抑郁相关行为有关。然而，其具体机制及其可能的性别特异性效应仍不清楚。

方法

通过行为测试评估了野生型（WT）和Negr1^–/–小鼠在抑郁、焦虑和学习方面的表型，并通过分子检测方法研究了大脑、肝脏和结肠中的内质网（ER）应激和细胞凋亡情况。行为测试数据采用三因素混合重复测量方差分析（RM-ANOVA）进行处理，分子数据则采用两因素或三因素方差分析进行分析。

结果

Negr1^–/–小鼠在中枢和外围系统中均表现出性别依赖的表型。基线分析显示，Negr1^–/–小鼠的肠道通透性增加，并且在多个时间点上脑源性神经营养因子（Bdnf）的mRNA表达存在性别特异性差异。行为上，Negr1^–/–小鼠无论性别如何都表现出更多的焦虑行为、社交互动减少以及Morris水迷宫中的空间学习能力受损。雌性Negr1^–/–

小鼠表现出恐惧学习能力下降和更多的抑郁样行为，而雄性Negr1^–/–小鼠则表现出更强烈的焦虑反应。在分子水平上，男性Negr1^–/–小鼠的外周组织中ER应激标志物X-box结合蛋白1（Xbp1s）的mRNA表达上调，而女性则下调。细胞凋亡分析显示，雌性Negr1–/–小鼠的外周组织中caspase-3活性增强，而雄性没有显著变化。大脑组织在两性中均未观察到明显的细胞凋亡改变。结论

本研究表明，在Negr1^–/–

小鼠中，两性均表现出一般性的行为改变。然而，雌性Negr1^{–/–小鼠在恐惧学习障碍和抑郁样行为方面更为脆弱，而雄性Negr1–/–小鼠则表现出更强烈的焦虑反应。这些行为差异与外周组织中性别特异性的ER应激反应和细胞凋亡信号通路差异有关。我们的发现强调了在抑郁症研究中考虑性别作为生物学变量的重要性，并表明Negr1通过跨越中枢和外围系统的复杂机制，在精神疾病的性别特异性病理生理过程中起着关键作用。}

本研究探讨了神经元生长调节因子Negr1缺失后，这种缺失对不同性别的抑郁相关行为的影响。在Negr1敲除小鼠模型中，雄性和雌性小鼠均表现出社交互动减少和长期学习能力受损。然而，具体行为问题的类型存在显著性别差异。雌性Negr1^–/–

小鼠表现出抑郁症状，包括被悬吊时静止时间延长以及难以学会避免恐惧情境。相比之下，雄性Negr1–/–小鼠主要表现出焦虑样行为，如避免开放空间。

在分子水平上，我们发现两性对细胞应激的反应存在差异：在肝脏和肠道等外周器官中，雄性激活了保护性应激反应通路，而雌性的保护性反应减弱且细胞死亡增加。有趣的是，这些性别特异性差异仅出现在外周组织中，而非大脑本身。

这些发现表明，在Negr1基因缺失的情况下，肠道-大脑连接在男性和女性中的作用机制不同。男性在外周组织中表现出保护性反应，而女性则在外周组织中更容易受到细胞损伤并伴有抑郁样行为。这项研究强调了理解性别差异对于开发更有效、个性化的抑郁症和焦虑症治疗方法的重要性。