拓扑结构域破坏对转录调控的影响取决于染色质环境

《Epigenetics & Chromatin》：Effects of topological domain disruption on transcriptional regulation are chromatin context dependent

三维基因组中CTCF介导的边界元件调控NOTCH1转录及细胞功能，边界破坏导致转录增强和非编码RNA表达上升，影响增殖与克隆生长，跨物种分析显示三维结构保守但效应存在细胞类型特异性。

　　

摘要

背景

三维基因组结构有助于协调增强子-启动子之间的相互作用，同时将基因位点与不当的调控接触隔离开来。CTCF（染色质结构相关因子）和cohesin（凝聚素）通过形成拓扑关联域来参与这种结构的形成。然而，各个基因位点上的边界元素如何影响转录仍取决于具体的细胞环境。

结果

我们研究了哺乳动物NOTCH1基因位点的保守拓扑结构。在人类不同类型的细胞中，NOTCH1基因都位于一个明确的拓扑关联域内，该域的5’端和3’端均被CTCF/cohesin占据。在人类K562细胞中，使用CRISPR-Cas9技术删除边界处的CTCF位点后，NOTCH1基因及其内部的非编码转录本NALT1和LINC01451的转录水平升高。边界结构的破坏会抑制细胞的增殖和克隆形成能力。染色质构象分析显示，该域的隔离功能出现缺陷，同时NOTCH1启动子与其内部的增强子之间的调控接触发生了重新分布。跨物种分析表明，这种域结构在小鼠中也是保守的，但域边界破坏所导致的转录和表型效应具有细胞类型特异性，并与不同的染色质环境相关。

结论

在NOTCH1基因位点上，依赖于CTCF的边界完整性以依赖于染色质环境的方式调节转录输出和细胞表型，这支持了一种模型：保守的三维结构限制了调控信号的传递，但在不同的细胞状态下会产生不同的结果。

背景

三维基因组结构有助于协调增强子-启动子之间的相互作用，同时将基因位点与不当的调控接触隔离开来。CTCF和cohesin通过形成拓扑关联域来参与这种结构的形成。然而，各个基因位点上的边界元素如何影响转录仍取决于具体的细胞环境。

结果

我们研究了哺乳动物NOTCH1基因位点的保守拓扑结构。在人类不同类型的细胞中，NOTCH1基因都位于一个明确的拓扑关联域内，该域的5’端和3’端均被CTCF/cohesin占据。在人类K562细胞中，使用CRISPR-Cas9技术删除边界处的CTCF位点后，NOTCH1基因及其内部的非编码转录本NALT1和LINC01451的转录水平升高。边界结构的破坏会抑制细胞的增殖和克隆形成能力。染色质构象分析显示，该域的隔离功能出现缺陷，同时NOTCH1启动子与其内部的增强子之间的调控接触发生了重新分布。跨物种分析表明，这种域结构在小鼠中也是保守的，但域边界破坏所导致的转录和表型效应具有细胞类型特异性，并与不同的染色质环境相关。

结论

在NOTCH1基因位点上，依赖于CTCF的边界完整性以依赖于染色质环境的方式调节转录输出和细胞表型，这支持了一种模型：保守的三维结构限制了调控信号的传递，但在不同的细胞状态下会产生不同的结果。