培养皿中的精准肿瘤学：利用患者来源的胶质瘤类器官指导新型治疗策略的开发

《Biomarker Research》：Precision oncology in a dish: patient-derived glioma organoids to guide novel therapeutic strategies

本研究利用61例患者来源的胶质瘤类器官（GOs），包括IDH突变型（GOmut）和野生型（GOwt），通过转录组学结合在 silico 药物筛选，发现Alectinib和Ruxolitinib对类器官及体外模型有效，为个性化治疗提供新平台。

　　

摘要

背景

胶质瘤是成人中最常见的原发性脑肿瘤，其类型从IDH突变型胶质瘤到高度侵袭性的IDH野生型胶质母细胞瘤（GBM）不等。尽管我们对胶质瘤生物学的理解有所进步，但GBM仍然基本上无法治愈，中位总生存期（mOS）约为15个月，并且近几十年来几乎没有改善。目前的标准治疗方法是最大限度地进行手术切除，随后进行放疗和替莫唑胺（TMZ）化疗，但这已被证明效果不足。实验性方法，如免疫检查点抑制剂和CAR-T细胞疗法，也未能带来显著的生存益处。这些局限性凸显了迫切需要创新的患者特异性平台来评估新的治疗策略。

方法

在这项研究中，我们从61名患者中建立了患者来源的胶质瘤类器官（GOs），包括IDH突变型胶质瘤（GOmut）和IDH野生型胶质母细胞瘤（GOwt）。我们使用多种技术对这些类器官与其相应的原发肿瘤进行了特征分析。之后，我们利用配对的RNA-seq数据进行了计算机模拟药物发现，并通过多种胶质瘤模型验证了结果。

结果

类器官再现了其原发肿瘤的细胞异质性、组织结构和分子特征，包括免疫特征、血管结构和肿瘤亚型等临床相关特征。值得注意的是，IDH突变型类器官在长时间培养过程中仍保持IDH突变。重要的是，这些类器官对标准化疗药物具有抗性，这反映了胶质瘤对传统化疗的有限反应。我们通过DiSCoVER平台对配对肿瘤和类器官的RNA-seq数据进行了无偏计算机模拟筛选，确定了阿莱克替尼（alectinib）、达布拉芬尼（dabrafenib）和鲁索替尼（ruxolitinib）作为有前景的候选药物。这三种化合物在体外细胞毒性试验中均显示出有效性，其中阿莱克替尼和鲁索替尼在体外表现出显著的抗肿瘤效果。

结论

我们的发现表明，类器官是一个临床相关且生物学上高度真实的平台，适用于胶质瘤的治疗筛选。通过将基于转录组学的药物发现与患者特异性类器官模型相结合，我们提供了一个易于实施的平台，以实现更有效和个性化的胶质瘤治疗方法。我们的发现还支持将阿莱克替尼和鲁索替尼这两种化合物纳入未来的临床研究。