《Biomarker Research》：Lactate-lactylation in tumor angiogenesis and progression: mechanisms, biomarker potential, and therapeutic implications
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本文系统性梳理了乳酸在肿瘤微环境中的多效性功能，重点阐述了乳酸-乳酸化（lactylation）这一新兴表观遗传修饰如何作为代谢重编程与肿瘤血管生成、免疫抑制之间的关键桥梁。文章深入探讨了乳酸通过Warburg效应、乳酸穿梭（lactate shuttle）及关键转运蛋白（MCT1/MCT4）维持肿瘤内稳态，并通过稳定HIF-1α/2α、激活NF-κB、诱导内皮细胞代谢重编程（metabolic reprogramming）及重塑免疫细胞（如M2型TAMs、Tregs、MDSCs）等功能，驱动异常血管生成并构建免疫抑制生态，形成了一个自促的“乳酸-免疫抑制-血管生成”恶性循环。作者提出，同时靶向乳酸的生成、转运及乳酸化修饰，是一种有望克服当前抗血管生成疗法局限性的多模式治疗新策略。
引言：肿瘤的代谢与血管依赖
实体肿瘤的生长和转移严重依赖新生的肿瘤血管网络来提供氧气和营养。代谢重编程是癌症的一个标志性特征，在实体瘤中表现为乳酸的大量生成。乳酸不仅是糖酵解的副产物，更是一种多功能代谢底物和信号分子，它协调肿瘤血管生成并维持免疫抑制的血管生态位。近年来，赖氨酸乳酸化（lysine lactylation）的发现揭示了一种表观遗传机制，乳酸通过该机制直接调控基因表达，从而将代谢活动与促肿瘤转录程序联系起来。
肿瘤微环境中的乳酸稳态
肿瘤细胞的代谢特征表现为Warburg效应，即在氧气充足时也优先进行有氧糖酵解，大量产生乳酸。单羧酸转运蛋白家族，尤其是MCT4和MCT1，介导乳酸的双向跨膜转运，形成了复杂的“乳酸穿梭”网络。该网络包括：癌细胞间的代谢共生、癌细胞与基质细胞（如癌症相关成纤维细胞CAFs）间的反向Warburg效应、乳酸从细胞外基质向内皮细胞的转运，以及对免疫细胞的调控。这些机制不仅协调细胞间代谢，还促进了微环境的酸化和免疫逃逸。
D-乳酸：概述及其在癌症中的作用
除了主要的L-乳酸异构体外，D-乳酸也以低浓度存在，主要由甲基乙二醛途径和肠道微生物代谢产生。研究表明，D-乳酸可诱导食管鳞状细胞癌铁死亡，并通过抑制PI3K/AKT通路驱动巨噬细胞向抗肿瘤的M1表型复极化。此外，D-乳酸也可作为乳酰供体，介导独特的蛋白D-乳酸化修饰，例如修饰RelA（p65）以抑制NF-κB介导的炎症信号通路。
乳酸驱动的TEC代谢重编程促进肿瘤血管生成
肿瘤内皮细胞具有高度的代谢可塑性，可从依赖线粒体氧化磷酸化的静止状态转变为以糖酵解为主的代谢表型。乳酸在此过程中扮演核心角色，它通过抑制脯氨酰羟化酶活性来稳定缺氧诱导因子-1α（HIF-1α），形成一个“乳酸-HIF-1α-糖酵解”正反馈环路，将内皮细胞锁定在促血管生成表型。关键糖酵解酶PFKFB3的上调对于尖端细胞的迁移和引导功能至关重要，并通过抑制Notch信号通路维持其促血管生成细胞命运。
肿瘤细胞来源的乳酸以旁分泌方式调节内皮细胞功能，驱动肿瘤血管生成和转移。在胃癌、膀胱癌和结直肠癌等模型中，多种信号通路上调肿瘤细胞的糖酵解和乳酸产生，乳酸作为终末效应分子刺激内皮细胞迁移、成管和增殖。同时，乳酸还能通过激活TGF-β等通路诱导内皮-间质转化，破坏血管屏障完整性，为肿瘤细胞远处转移创造条件。
此外，乳酸作为一个代谢枢纽，耦联并协调氨基酸和脂质代谢。它稳定HIF-2α，上调谷氨酰胺转运和代谢，并通过TCA循环中间产物与谷氨酰胺协同激活mTORC1，驱动VEGFR2等促血管生成蛋白的合成。在脂代谢方面，乳酸为脂肪酸合成提供乙酰辅酶A前体，并可通过载脂蛋白C-II的K70位点乳酸化等非组蛋白乳酸化修饰，驱动细胞外脂肪分解，为内皮细胞脂肪酸氧化供能。
乳酸调控肿瘤免疫以塑造血管生成景观
肿瘤血管生成与肿瘤免疫相互依存，异常的血管滋养免疫抑制，反之亦然。乳酸作为核心的免疫调节信号分子，通过酸化微环境和作为“代谢指令”，深刻重塑肿瘤内免疫格局，进而塑造利于肿瘤进展的血管生成生态位。
作为免疫细胞运输的“守门人”，肿瘤内皮细胞常下调关键黏附分子，进入“内皮细胞无反应”状态，同时选择性地上调Clever-1等分子促进免疫抑制细胞的浸润，并表达PD-L1、FASL等抑制性分子，直接抑制或清除细胞毒性T细胞。
乳酸则进一步塑造免疫抑制生态位。它通过mTOR/HIF-1α/STAT3、ERK/STAT3等多种信号通路，以及G蛋白偶联受体（如GPR81、GPR132），强力驱动肿瘤相关巨噬细胞向促血管生成的M2样表型极化。乳酸还能激活髓源性抑制细胞，并抑制自然杀伤细胞的浸润。对于T细胞，高乳酸环境抑制CD8+T细胞的功能与增殖，同时却通过上调FOXP3表达增强调节性T细胞的稳定性和抑制功能。
这些被乳酸重塑的免疫抑制细胞群（M2 TAMs、Tregs、MDSCs）共同分泌大量的促血管生成因子（如VEGF、FGF-2、MMP-9、TGF-β、IL-10），形成“细胞因子风暴”，强烈刺激内皮细胞增殖、迁移和管腔形成，最终导致结构功能异常的肿瘤血管生成。新生的异常血管为肿瘤提供营养，进一步支持肿瘤生长和高糖酵解，持续产生乳酸，从而建立起一个自我延续的“乳酸-免疫抑制-血管生成”正反馈循环。
乳酸对血管生成信号的双向调控
乳酸在肿瘤组织中的浓度通常比正常组织高5–20%，其导致的局部微环境酸化能降低细胞整合素与细胞外基质的结合活性，并触发蛋白酶激活，共同促进肿瘤血管生成。乳酸还能通过旁分泌信号激活内皮细胞的代谢转换和血管生成开关，驱动HIF-1α依赖和非依赖的途径，上调下游促血管生成因子分泌。
在常氧条件下，乳酸氧化生成的丙酮酸可结合并抑制PHD2活性，从而稳定HIF-1α，诱导包括VEGFA在内的多种下游促血管生成信号表达。此外，乳酸转换来的丙酮酸还能直接抑制PHD2与NDRG3的结合，驱动NDRG3信号通路促进血管生成。NF-κB也被确定为乳酸反应性转录因子，构成了与葡萄糖代谢相关的HIF非依赖性血管生成通路。在乳腺癌中，乳酸通过结合GPR81激活PI3K/Akt-CREB通路，增加促血管生成因子双调蛋白的分泌。
然而，也有研究报道高乳酸或酸性条件会抑制血管生成，主要表现为损害内皮细胞迁移、成管能力和VEGF信号传导。当pH降至6.4时，VEGF无法促进内皮细胞增殖/存活或激活下游Akt信号，VEGFR2表达也减少。因此，肿瘤血管生成可能受到乳酸浓度、pH值及具体细胞背景的双向精细调控。
靶向乳酸代谢与乳酸化的治疗潜力
鉴于乳酸代谢和乳酸化在驱动肿瘤血管生成和免疫抑制中的核心作用，靶向该通路的关键节点——包括生物合成酶（如LDH-A）、膜转运蛋白（MCT1/MCT4）和乳酸化修饰机器——在生物标志物开发和治疗干预方面具有巨大前景。传统的抗血管生成疗法常面临疗效短暂、适应性抵抗和加剧免疫抑制等局限。相比之下，破坏乳酸的生成、转运和乳酸化为重新编程肿瘤代谢、正常化异常血管系统和重新激活抗肿瘤免疫提供了多模式策略。将乳酸代谢靶向治疗与抗血管生成疗法和免疫治疗相结合，代表了癌症治疗的一种潜在新策略。
