NDRG1通过PKM2依赖性途径激活STAT3和NF-κB信号通路，从而加重败血症引起的急性肺损伤

NDRG1通过PKM2依赖的STAT3/NF-κB通路加剧脓毒症肺损伤，敲除NDRG1或抑制PKM2可减轻炎症反应和内皮损伤。

　　

摘要

背景

败血症会引发全身性炎症和多器官功能障碍，肺部经常受到影响。在缺氧和炎症刺激下，内皮细胞中的NDRG1水平升高，但NDRG1对败血症性肺病理的贡献仍很大程度上尚未被阐明。本研究探讨了NDRG1是否通过PKM2依赖的STAT3/NF-κB信号通路加剧肺部炎症。

方法

小鼠通过结扎并穿刺盲肠来模拟败血症，然后使用H&E染色观察肺部形态。通过qPCR检测VE-钙黏蛋白、ICAM-1、VCAM-1以及细胞因子TNF-α、IL-6和IL-1β的转录水平，通过Western blot检测STAT3/NF-κB的磷酸化情况。利用免疫荧光技术评估NDRG1在肺内皮细胞中的定位，并通过Ndrg1^-/-小鼠和PKM2调节剂（shikonin；TEPP-46）进一步研究NDRG1-PKM2-STAT3/NF-κB信号通路。

结果

CLP诱导的败血症导致严重的肺部出血、水肿和肺泡破坏，同时伴有ICAM-1、VCAM-1和促炎细胞因子的增加，以及VE-钙黏蛋白表达的减少。在败血症性内皮细胞中，NDRG1显著上调；而敲除NDRG1可通过抑制PKM2依赖的STAT3/NF-κB磷酸化来减轻肺损伤、炎症和细胞因子释放。使用shikonin抑制PKM2可以再现这些保护作用，而使用TEPP-46激活PKM2则会消除这些保护作用，从而证实NDRG1–PKM2–STAT3/NF-κB信号通路是败血症诱导的肺部炎症的关键调节因子。

结论

NDRG1通过依赖PKM2来调控下游的STAT3和NF-κB信号通路，从而通过增强炎症反应和破坏内皮完整性促进败血症性肺损伤的发展。干预这一信号通路可能为治疗与败血症相关的肺损伤提供可行的方法。

背景

败血症会引发全身性炎症和多器官功能障碍，肺部经常受到影响。在缺氧和炎症刺激下，内皮细胞中的NDRG1水平升高，但NDRG1对败血症性肺病理的贡献仍很大程度上尚未被阐明。本研究探讨了NDRG1是否通过PKM2依赖的STAT3/NF-κB信号通路加剧肺部炎症。

方法

小鼠通过结扎并穿孔盲肠来模拟败血症，然后使用H&E染色观察肺部形态。通过qPCR检测VE-钙黏蛋白、ICAM-1、VCAM-1以及细胞因子TNF-α、IL-6和IL-1β的转录水平，通过Western blot检测STAT3/NF-κB的磷酸化情况。利用免疫荧光技术评估NDRG1在肺内皮细胞中的定位，并通过Ndrg1^-/-小鼠和PKM2调节剂（shikonin；TEPP-46）进一步研究NDRG1-PKM2-STAT3/NF-κB信号通路。

结果

CLP诱导的败血症导致严重的肺部出血、水肿和肺泡破坏，同时伴有ICAM-1、VCAM-1和促炎细胞因子的增加，以及VE-钙黏蛋白表达的减少。在败血症性内皮细胞中，NDRG1显著上调；而敲除NDRG1可通过抑制PKM2依赖的STAT3/NF-κB磷酸化来减轻肺损伤、炎症和细胞因子释放。使用shikonin抑制PKM2可以再现这些保护作用，而使用TEPP-46激活PKM2则会消除这些保护作用，从而证实NDRG1–PKM2–STAT3/NF-κB信号通路是败血症诱导的肺部炎症的关键调节因子。

结论

NDRG1通过依赖PKM2来调控下游的STAT3和NF-κB信号通路，从而通过增强炎症反应和破坏内皮完整性促进败血症性肺损伤的发展。干预这一信号通路可能为治疗与败血症相关的肺损伤提供可行的方法。