在激素受体阳性的转移性乳腺癌患者中，依次使用PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂alpelisib和everolimus

《Breast Cancer Research》：Sequential use of PI3K/AKT/mTOR pathway inhibitors alpelisib and everolimus in patients with hormone receptor-positive metastatic breast cancer

PIK3CA突变HR+/HER2-乳腺癌患者序贯everolimus与alpelisib治疗显示两组中位TTF1（9.2 vs 9.7月）和TTF2无显著差异，但既往CDK4/6抑制剂使用者疗效更差，GATA3突变与alpelisib疗效相关。

　　

摘要

背景

依维莫司（everolimus）是一种mTOR抑制剂，已被FDA批准与内分泌疗法（endocrine therapy, ET）联合使用，用于治疗激素受体阳性（HR+）/HER2阳性的转移性乳腺癌（MBC），无论患者是否携带PI3K/AKT/mTOR通路突变。阿佩利斯替布（alpelisib）是一种PI3K抑制剂，也被FDA批准与氟维司坦（fulvestrant）联合使用，用于治疗携带PIK3CA突变的HR+/HER2阳性MBC。然而，这两种通路抑制剂序贯治疗的有效性和安全性尚未得到充分研究。

方法

这项单中心观察性研究选取了2012年至2023年间依次接受依维莫司和阿佩利斯替布治疗的PIK3CA突变HR+/HER2阳性MBC患者。我们从医疗记录中提取了患者的个人信息、肿瘤特征和治疗方案。首先接受依维莫司治疗随后再接受阿佩利斯替布治疗的患者被归为第1组，反之则归为第2组。使用Kaplan-Meier方法计算了患者对第一种通路抑制剂的治疗失败中位时间（TTF1）和对第二种通路抑制剂的治疗失败中位时间（TTF2）。

结果

共有115名患者纳入研究，其中第1组63人（55%），第2组52人（45%）。患者的平均年龄为61岁，53%的患者存在内脏转移。患者平均接受了3种既往的转移性治疗（四分位数范围[IQR]为2–4.5种），71%的患者之前使用过CDK4/6抑制剂；第2组中使用过CDK4/6抑制剂的患者比例高于第1组（87% vs 59%，p = 0.001）。在第1组中，50名（79%）患者因疾病进展停药，13名（21%）患者因药物毒性停药；在第2组中，33名（63%）患者因疾病进展停药，19名（37%）患者因药物毒性停药。第1组的TTF1中位时间为9.2个月（95%置信区间[CI]为5.5–12个月），第2组为9.7个月（95% CI为7.1–14个月，p = 0.5，见图1左侧）。在之前使用过CDK4/6抑制剂的患者中，第1组的TTF1中位时间为4.3个月（95% CI为3.2–11个月），第2组为8.7个月（95% CI为6.4–12个月，p = 0.02）。在单变量Cox比例风险分析中，使用过CDK4/6抑制剂和既往治疗线数较多是与TTF1较短相关的因素，这些因素在多变量分析中仍然显著。调整了使用CDK4/6抑制剂的情况以及既往总治疗线数和中间治疗线数后，两组之间的TTF1没有显著差异（p = 0.2），TTF2也无显著差异（p = 0.1）。GATA3突变的存在与阿佩利斯替布治疗效果较差显著相关（p = 0.016）。

结论

使用过CDK4/6抑制剂与较短的TTF1和TTF2相关。在调整临床预测因素后，两组之间的TTF1和TTF2没有显著差异。鉴于卡皮维塞替布（capivasertib）和伊纳沃利西布（inavolisib）最近获得批准，需要开展前瞻性研究，以评估不同通路抑制剂的最佳使用顺序，并结合生物标志物分析结果。

背景

依维莫司（everolimus）是一种mTOR抑制剂，已被FDA批准与内分泌疗法（ET）联合使用，用于治疗激素受体阳性（HR+）/HER2阳性的转移性乳腺癌（MBC），无论患者是否携带PI3K/AKT/mTOR通路突变。阿佩利斯替布（alpelisib）是一种PI3K抑制剂，也被FDA批准与氟维司坦（fulvestrant）联合使用，用于治疗携带PIK3CA突变的HR+/HER2阳性MBC。然而，这两种通路抑制剂序贯治疗的有效性和安全性尚未得到充分研究。

方法

这项单中心观察性研究选取了2012年至2023年间依次接受依维莫司和阿佩利斯替布治疗的PIK3CA突变HR+/HER2阳性MBC患者。我们从医疗记录中提取了患者的个人信息、肿瘤特征和治疗方案。首先接受依维莫司治疗随后再接受阿佩利斯替布治疗的患者被归为第1组，反之则归为第2组。使用Kaplan-Meier方法计算了患者对第一种通路抑制剂的治疗失败中位时间（TTF1）和对第二种通路抑制剂的治疗失败中位时间（TTF2）。

结果

共有115名患者纳入研究，其中第1组63人（55%），第2组52人（45%）。患者的平均年龄为61岁，53%的患者存在内脏转移。患者平均接受了3种既往的转移性治疗（四分位数范围[IQR]为2–4.5种），71%的患者之前使用过CDK4/6抑制剂；第2组中使用过CDK4/6抑制剂的患者比例高于第1组（87% vs 59%，p = 0.001）。在第1组中，50名（79%）患者因疾病进展停药，13名（21%）患者因药物毒性停药；在第2组中，33名（63%）患者因疾病进展停药，19名（37%）患者因药物毒性停药。第1组的TTF1中位时间为9.2个月（95%置信区间[CI]为5.5–12个月），第2组为9.7个月（95% CI为7.1–14个月，p = 0.5，见图1左侧）。在之前使用过CDK4/6抑制剂的患者中，第1组的TTF1中位时间为4.3个月（95% CI为3.2–11个月），第2组为8.7个月（95% CI为6.4–12个月，p = 0.02）。在单变量Cox比例风险分析中，使用过CDK4/6抑制剂和既往治疗线数较多是与TTF1较短相关的因素，这些因素在多变量分析中仍然显著。调整了使用CDK4/6抑制剂的情况以及既往总治疗线数和中间治疗线数后，两组之间的TTF1没有显著差异（p = 0.2），TTF2也无显著差异（p = 0.1）。GATA3突变的存在与阿佩利斯替布治疗效果较差显著相关（p = 0.016）。

结论

使用过CDK4/6抑制剂与较短的TTF1和TTF2相关。在调整临床预测因素后，两组之间的TTF1和TTF2没有显著差异。鉴于卡皮维塞替布和伊纳沃利西布最近获得批准，需要开展前瞻性研究，以评估不同通路抑制剂的最佳使用顺序，并结合生物标志物分析结果。