靶向糖皮质激素受体以增强三阴性乳腺癌的免疫治疗反应

《Breast Cancer Research》：Targeting glucocorticoid receptor to enhance immunotherapy response in triple negative breast cancer

三阴性乳腺癌中糖皮质激素受体（GR）通过调控PD-L1和MHC-I表达驱动免疫逃逸，抑制GR可增强内源性免疫清除并提升免疫检查点阻断疗法响应。

　　

摘要

背景

针对三阴性乳腺癌（TNBC）的免疫检查点阻断（ICB）疗法在临床上的效果有限，这可能归因于肿瘤免疫微环境（TIME）的免疫抑制作用。长期以来，人们认为糖皮质激素受体（GR）通过作用于TIME中的免疫细胞来抑制免疫反应，但尚未有研究探讨其在TNBC免疫治疗中的作用。

方法

为了研究GR表达与TIME之间的关联，我们整合了来自癌症基因组图谱（TCGA）项目、基因表达组学数据库（GEO）以及临床患者队列的多组学数据。通过使用具有免疫能力的原位小鼠TNBC模型进行了功能验证，以评估GR在肿瘤进展和免疫调节中的生物学作用。在机制层面上，我们采用了双荧光素酶报告基因实验和染色质免疫沉淀（ChIP）技术来解析GR的转录调控机制。

结果

对TCGA和GEO数据集的整合分析表明，GR表达与TNBC中的抗肿瘤免疫反应呈显著负相关，表现为CD8+ T细胞浸润减少、PD-L1表达上调以及MHC-I呈递减弱。在具有免疫能力的原位TNBC模型中，药物抑制GR能够增强肿瘤自身的免疫清除能力，并提高ICB疗法的疗效。机制研究表明，GR具有双重转录调控作用：双荧光素酶报告基因实验和ChIP实验证实GR直接结合PD-L1启动子以激活其转录，同时通过占据启动子位点抑制MHC-I的表达。

结论

我们的研究发现，GR信号通路是TNBC中一种内在的免疫抑制机制，它通过转录激活PD-L1表达并抑制MHC-I表达，从而促进肿瘤的免疫逃逸。这些发现提示，将GR作为靶点与免疫疗法结合使用是一种可行的临床策略，有助于逆转肿瘤的免疫逃逸现象。