《CELL DEATH AND DIFFERENTIATION》：Beyond the canon: emerging modalities of regulated cell death
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本研究针对程序性细胞死亡领域新机制匮乏的问题，聚焦2025年报道的四种新死亡模态：NECSO、spectosis、floatptosis和mitoxyperilysis。研究人员通过分子与细胞生物学手段，阐明其各自独特的起始刺激、形态特征与执行机制。该研究极大拓展了对RCD多样性的理解，揭示了细胞应对不同生理病理压力的复杂策略，具有重要的理论意义。
长久以来，我们对细胞如何“主动赴死”的理解，似乎已经形成了一套相对固定的“经典教科书”目录，诸如凋亡、坏死性凋亡、焦亡和铁死亡等。然而，生命的剧本远比我们想象的丰富。2025年，细胞生物学领域迎来了一场小小的“地震”，四篇里程碑式的研究仿佛撕开了教科书的新篇章，揭示了四种前所未闻的程序性细胞死亡方式。它们并非经典路径的简单变体，而是拥有独门绝技的全新“门派”。这些发现迫使我们重新思考：在应对渗透压失衡、免疫攻击、细菌入侵或代谢危机等不同压力时，细胞是否拥有一个庞大的、尚未被完全描绘的“死亡工具箱”？发表在《CELL DEATH AND DIFFERENTIATION》上的这篇综述文章，正是为了梳理和解读这四种新机制——钠超载坏死、血影细胞死亡、浮亡和线粒体氧化膜裂解，探讨它们如何共同拓展了程序性细胞死亡的边界，并揭示其背后的生物学逻辑与潜在意义。
为开展此项综合性评述研究，作者主要基于对2025年发表的四项关键原创研究论文的深度分析与整合。这些研究本身运用了多种关键技术方法，包括分子药理学（如使用小分子激动剂necrocide-1）、基因编辑技术（如TRPM4基因敲除）、细胞成像与形态学分析、离子动力学检测（如Na+内流监测）、蛋白质相互作用与活性检测（如caspase-8活性测定、β-spectrin剪切分析）、病原体-宿主相互作用模型以及代谢与氧化应激分析（如谷胱甘肽耗竭、活性氧积累检测）。部分研究涉及了特定的细胞模型，如癌细胞系、成熟红细胞、巨噬细胞等。
研究结果
1. 钠超载坏死：离子通道失控引发的“涨破”悲剧
研究人员发现，一种名为necrocide-1的小分子能够特异性、持续地激活人体内的TRPM4离子通道。这个通道一旦被“卡”在开放状态，就会导致钠离子（Na+）如洪水般涌入细胞。为了平衡电荷，氯离子（Cl-）也随之进入，最终引发严重的渗透压失衡和细胞肿胀，直至细胞膜破裂。这种死亡方式独立于所有已知的死亡通路抑制剂，形态上表现为快速的细胞气球样变和细胞器肿胀，被命名为NECSO。更有趣的是，NC1只能强烈激活人源的TRPM4，而对小鼠的无效，展现了其高度的物种特异性。
2. 血影细胞死亡：没有细胞核的红细胞也有“程序性”末日
传统观点认为，缺乏细胞核和线粒体的成熟红细胞不具备执行复杂程序性死亡的能力。然而，Chen等人研究发现，当红细胞遭遇补体膜攻击复合物打击时，它们能激活一个“简化版”炎症小体组分miniNLRP3，进而启动caspase-8。被激活的caspase-8会切割细胞骨架的关键蛋白β-spectrin。这一切割事件导致维持红细胞双凹圆盘形状的细胞骨架网络瓦解，细胞经历从盘状到棘状、球状直至“鬼影”细胞的形态演变。抑制caspase-8即可阻断此过程，证明这是一种依赖血影蛋白（spectrin）的程序性死亡，故称spectosis。
3. 浮亡：细菌“劫持”溶酶体制造的泡沫化陷阱
由致病性伯杰氏菌变体引发，巨噬细胞在感染后会形成巨大的、由晚期内体和溶酶体融合而成的细胞质空泡。这一过程依赖于溶质载体SLC9A9，它促进空泡融合和腔内酸化。这种独特的空泡化死亡，与已知的副凋亡、三亡或甲硫氨酸增多症死亡均不同，其驱动者是病原体来源的信号，可能是一种微生物为瓦解吞噬细胞、利于自身存活的进化策略。
4. 线粒体氧化膜裂解：免疫与代谢“双绞索”下的精准打击
当巨噬细胞同时面临Toll样受体刺激（免疫激活）和碳饥饿（代谢压力）时，二者单独作用并不致死，但联合却会引发谷胱甘肽耗竭和活性氧积累。研究的关键发现是，在此条件下，线粒体会与质膜形成异常持久的接触位点。这些接触位点成为脂质过氧化的“热点”，这一过程称为mitoxyperiosis，最终导致膜破裂，即mitoxyperilysis。该通路不依赖于已知的caspase、gasdermin蛋白等，而是需要BAX/BAK1介导的线粒体功能障碍以及mTORC2调控的细胞骨架来控制线粒体定位。
研究结论与讨论
综上所述，2025年发现的这四种程序性细胞死亡新模态，从根本上拓宽了该领域的概念范畴。它们分别展示了钠离子内流、血影蛋白切割、溶酶体融合以及线粒体-质膜接触 engagement 可以作为独立的、全新的细胞死亡执行逻辑。这些发现强烈挑战了“程序性细胞死亡由有限且清晰的几条通路构成”的传统观念。相反，它们揭示细胞拥有多套正交的、可应对特定生态压力（渗透失衡、补体攻击、微生物毒素或炎症代谢压力）的策略来终止自身生命活动。这种多样性很可能反映了细胞在进化上的特异性适应以及细胞内复杂结构体系（离子通道、细胞骨架网络、内膜系统、线粒体拓扑结构）所提供的多样化“脆弱点”，这些点均可被征用为死亡通路。
这些新定义的模态表明，细胞可以“借用”经典死亡调节元件的部分组件，却将其导向完全不同的执行路线。因此，细胞死亡程序更像是一个不断演变的、整合应激机制的动态景观，而非固定不变的实体。未来研究的重要方向将包括探索这些不同模态之间如何交叉对话、是否存在混合形式，以及如何选择性靶向它们的分子特征用于疾病治疗。NECSO、spectosis、floatptosis和mitoxyperilysis共同凸显了濒死细胞惊人的适应能力，并标志着程序性细胞死亡生物学的前沿仍在持续、快速地扩展。
