《Nutrition & Metabolism》：Association of healthy lifestyle, depression with all-cause or cardiovascular mortality modified by metabolic syndrome among individuals: evidence from US NHANES and UK biobank cohort studies
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本项研究基于美国国家健康与营养调查（NHANES）与英国生物银行（UK Biobank）两项大型前瞻性队列的数据，深入探讨了综合性健康生活方式（涵盖饮食、吸烟、饮酒、睡眠、久坐与体力活动六个维度）与抑郁状态对全因及心血管（CVD）死亡风险的独立与联合影响。研究发现，无论个体代谢综合征（MetS）状况如何，坚持良好生活方式或保持心理健康均能显著降低死亡风险。更重要的是，健康生活方式与良好心理状态的结合展现出最强的保护效应，且该联合效应在心血管死亡率上受代谢综合征显著修饰，凸显了在代谢紊乱人群中整合身心干预对于改善心血管预后的关键意义。
引言
健康生活方式已被广泛证实能够降低过早死亡的风险。然而，既往研究多局限于吸烟、饮酒、体力活动和饮食习惯等少数几个方面，常忽视了睡眠质量、久坐行为等新兴因素。与此同时，精神障碍，特别是抑郁症，自1990年以来一直是全球范围内导致残疾的十大原因之一，抑郁症不仅本身会增加心血管疾病和死亡的风险，还可能通过影响不健康的生活方式选择、身体健康和社会因素来推高死亡率。研究表明，抑郁症与不健康生活方式行为（如吸烟、缺乏运动）的共病现象十分普遍，而不健康的生活方式也可能反过来对心理健康产生负面影响，成为健康生活方式与健康结局之间的中介。尽管如此，健康生活方式与心理健康对死亡率的潜在联合效应仍不明确。此外，抑郁症状和不健康生活方式均与一系列风险因素（如高血压、肥胖、代谢综合征和糖尿病）的聚集相关。在全球范围内，抑郁症、不健康生活方式和代谢综合征都是非常普遍的健康问题，它们互为风险因素，也是不良预后的独立预测因子。近年来，生活方式习惯和抑郁症对死亡率的影响被频繁探讨，但评估健康生活方式、抑郁症和代谢综合征与全因或心血管死亡率之间关系的研究仍然匮乏。
方法
本研究数据来自两个大型前瞻性队列。第一个数据集取自美国国家健康与营养调查（NHANES）1999年至2018年的十个调查周期。第二个数据集来源于英国生物银行（UK Biobank），该库包含了超过50万名40-69岁的参与者。两项研究均获得了相应的伦理批准，并遵循了《赫尔辛基宣言》。
在NHANES数据库中，研究最初纳入了101，306名参与者。根据排除标准（缺失随访信息、怀孕、癌症病史、PHQ-9问卷不完整、生活方式或代谢综合征数据缺失、基线时已有心血管疾病史），最终分析包含19，528名参与者。在英国生物银行数据库中，最初纳入502，131名参与者，经过类似排除标准筛选后，最终分析包含75，785名参与者。
数据收集涵盖了五类主要协变量：（1）人口统计学特征；（2）人体测量学指标；（3）实验室参数；（4）药物使用情况；（5）合并症。通过自我报告问卷收集了参与者的生活方式数据，包括六个可改变的生活方式因素：健康饮食、吸烟状态、饮酒状态、睡眠时长、久坐行为和体力活动，并据此构建了健康生活方式指数。评分后，生活方式被分为三类：不良生活方式（0-1个健康指标）、中等生活方式（2-3个健康指标）和良好生活方式（4-6个健康指标）。
在NHANES数据库中，使用患者健康问卷-9（PHQ-9）评估抑郁状况，得分≥10分被定义为中重度抑郁。在英国生物银行，通过整合患者健康问卷和心理求助项目来识别当前和过去的抑郁发作，并定义了轻度抑郁和重度抑郁状态。
代谢综合征根据国际糖尿病联盟（IDF）2005年标准定义，即满足以下五项中的至少三项：腹型肥胖、血压升高、高血糖、甘油三酯升高、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）降低。
主要结局指标是全因死亡率，次要结局是心血管死亡率。为最小化反向因果关系，排除了随访开始后24个月内死亡的个体。死亡率数据通过与美国国家死亡索引公共访问文件或英国国家医疗服务体系中央注册机构链接获得。
使用多变量Cox比例风险回归模型和Kaplan–Meier生存曲线评估生活方式、抑郁症及其联合效应对死亡率的影响。统计显著性设定为双侧P值小于0.05。
结果
参与者基线特征
在NHANES数据库中，纳入的19，528名参与者平均年龄为44.86±16.86岁，男性占48.33%。基线特征分析显示，处于良好生活方式组的参与者倾向于为男性，拥有更高的教育水平和家庭收入，更少吸烟、酗酒，高血压、糖尿病、血脂异常、抑郁症和代谢综合征的患病率更低，且更多地遵循健康饮食和睡眠习惯，久坐时间更短，体力活动更充足。他们的收缩压（SBP）、舒张压（DBP）、平均动脉压（MBP）、腰围、体重指数（BMI）和PHQ-9得分也更低。相反，处于中重度抑郁组的参与者则更倾向于为女性，具有更高的不健康生活方式指标和慢性病患病率。
在英国生物银行中，75，785名参与者平均年龄为55.19±7.77岁，男性占45.32%。良好生活方式组的参与者中女性比例更高，教育程度和家庭年收入更高，吸烟、酗酒、慢性病及抑郁症患病率更低，更遵循抗炎饮食指数（DII）饮食和健康睡眠，久坐更少，体力活动更充足，其SBP、DBP、MBP、腰围、BMI、糖化血红蛋白（HbA1C）和空腹血糖（FBG）水平也更低。而重度抑郁组参与者则具有相反的特征趋势。
死亡率累积发生率
在NHANES数据库中，中位随访80个月期间，共发生855例（4.38%）全因死亡和249例（1.28%）心血管死亡。随着生活方式从不良向良好转变，全因死亡率（6.76% vs. 4.55% vs. 2.99%， P<0.001）和心血管死亡率（2.05% vs. 1.30% vs. 0.89%， P<0.001）均呈现显著下降趋势。在抑郁症分层中，这种同步趋势不明显。
在英国生物银行中，中位随访164个月期间，共发生2286例（3.02%）全因死亡和405例（0.53%）心血管死亡。同样，生活方式越好，全因死亡率（4.76% vs. 3.10% vs. 2.28%， P<0.001）和心血管死亡率（0.90% vs. 0.55% vs. 0.39%， P<0.001）越低。同时，随着抑郁程度加重（从非抑郁到重度抑郁），全因和心血管死亡率均呈上升趋势。
健康生活方式或抑郁症与死亡率的关联
NHANES数据库结果：
在多变量调整模型中，与不良生活方式者相比，保持中等或良好生活方式的参与者全因死亡风险显著降低（调整后风险比（HR）：0.73， 95%置信区间（CI） 0.61-0.88；调整后HR：0.48， 95% CI 0.39-0.61）。具体而言，健康饮食、从不吸烟、较少久坐和充足体力活动均与更低的全因死亡风险独立相关。睡眠时间≥9小时则与风险增加相关。饮酒模式在此模型中未显示显著关联。
同时，与无抑郁者相比，患有轻度或中重度抑郁的参与者全因死亡风险显著升高（调整后HR：1.40， 95% CI 1.16-1.69；调整后HR：1.61， 95% CI 1.24-2.10）。在心血管死亡率方面，中等或良好生活方式同样显示出保护作用（调整后HR：0.68， 95% CI 0.49-0.95；调整后HR：0.49， 95% CI 0.32-0.73），而中重度抑郁则与风险增加相关（调整后HR：1.98， 95% CI 1.25-3.14）。生存分析（Kaplan–Meier曲线）进一步证实了这些关联。
UK Biobank结果：
在英国生物银行中，调整后的模型同样显示，中等或良好生活方式者全因死亡风险（调整后HR：0.77， 95% CI 0.68-0.86；调整后HR：0.66， 95% CI 0.58-0.75）和心血管死亡风险（调整后HR：0.76， 95% CI 0.58-0.99；调整后HR：0.65， 95% CI 0.48-0.89）均显著低于不良生活方式者。患有重度抑郁的参与者全因死亡风险（调整后HR：2.01， 95% CI 1.79-2.25）和心血管死亡风险（调整后HR：1.89， 95% CI 1.44-2.46）均显著升高。生存分析结果一致。
代谢综合征的亚组分析
NHANES数据库：
亚组分析显示，生活方式或抑郁症类别与全因死亡率的关联不受代谢综合征存在与否的影响。然而，它们与心血管死亡率的关联则显著受代谢综合征修饰。在患有代谢综合征的个体中，保持中等或良好生活方式者心血管死亡风险显著低于不良生活方式者（调整后HR：0.55， 95% CI 0.37-0.83；调整后HR：0.42， 95% CI 0.25-0.70）。但在无代谢综合征的个体中，此关联不显著。同样，在代谢综合征患者中，中重度抑郁者心血管死亡风险显著高于非抑郁者（调整后HR：2.04， 95% CI 1.15-3.62），此关联在无代谢综合征者中不成立。敏感性分析提示，腹型肥胖和血脂异常是这一修饰效应的主要驱动因素。
UK Biobank：
在英国生物银行中，生活方式或抑郁症类别与全因死亡率的关联不受代谢综合征影响。抑郁症与心血管死亡率的关联同样不受影响。然而，生活方式与心血管死亡率的关联在统计模型上虽未显示显著交互作用，但生存分析提示在代谢综合征患者中保护趋势更明显。
生活方式与抑郁症的联合效应
NHANES数据库：
联合分析显示，在完全调整的模型中，无抑郁且坚持良好生活方式的参与者，相比抑郁且生活方式不良者，具有最低的全因死亡风险（调整后HR：0.37， 95% CI 0.27-0.51）和心血管死亡风险（调整后HR：0.42， 95% CI 0.23-0.77）。虽然联合效应对全因死亡率的影响不受代谢综合征修饰，但对心血管死亡率的影响则受其修饰。在代谢综合征患者中，无抑郁且生活方式良好者的心血管死亡风险降低最为显著（调整后HR：0.29， 95% CI 0.14-0.60），此效应在无代谢综合征者中消失。
UK Biobank：
在英国生物银行中也观察到类似的联合保护模式。无重度抑郁且生活方式良好者，相比有重度抑郁且生活方式不良者，全因死亡风险（调整后HR：0.33， 95% CI 0.27-0.40）和心血管死亡风险（调整后HR：0.40， 95% CI 0.24-0.67）均大幅降低。联合效应对全因死亡率的影响不受代谢综合征修饰，但对心血管死亡率的影响则受其修饰，在代谢综合征患者中保护效应更为明显。
讨论
本研究利用来自美国大型队列和英国生物银行的纵向数据，结果表明，聚集更多健康生活方式因素或拥有更佳心理状态的参与者，其全因和心血管死亡风险更低。更重要的是，坚持良好的综合性生活方式同时保持心理健康的个体，相比其他人群，健康结局最佳。尤为值得注意的是，综合性生活方式与抑郁状态对心血管死亡率的联合关联受代谢综合征修饰。这一发现强调了在患有代谢综合征的人群中，整合生活方式干预和心理支持对于预防心血管死亡可能具有协同增效作用，为针对此高危人群制定更精准、有效的公共卫生干预策略提供了重要的流行病学证据。未来的研究应进一步探索其背后的生物学机制，并设计干预性试验验证整合身心健康管理的实际效果。
