《Frontiers in Cellular and Infection Microbiology》：Microbiome dysbiosis and therapeutic restoration in atopic dermatitis
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本综述系统梳理了特应性皮炎（AD）中皮肤屏障功能障碍、免疫失调与皮肤微生物群失调（特别是金黄色葡萄球菌与马拉色菌过度繁殖）三者构成的恶性循环。文章重点分析了宿主因素如何促进病原体定植，以及病原体毒力因子如何放大炎症、损害屏障。同时，探讨了新兴的微生物组靶向干预措施（如共生菌疗法、精准噬菌体疗法）在恢复皮肤生态、实现个性化治疗中的潜力，并指出未来需借助多组学技术以推进精准医疗。
特应性皮炎（Atopic Dermatitis, AD）是一种慢性、复发性炎症性皮肤疾病，在全球范围内造成了显著的社会经济和心理负担。近年来，研究日益认识到AD的发病涉及皮肤屏障功能障碍、免疫失调和皮肤微生物群失调三者之间自我强化的恶性循环。本综述旨在系统剖析这一复杂网络，并探讨基于微生物组的治疗新策略。
皮肤微生物组在健康皮肤中的作用
皮肤是人体最外层的防御器官，寄居着由细菌、真菌、病毒等组成的多样化微生物群落，即皮肤微生物组。在健康状态下，这些微生物大多是共生或互利共生的，它们通过分泌抗菌肽（Antimicrobial Peptides, AMPs）等方式，形成“定植抗力”，保护宿主免受有害微生物侵袭，并对维持皮肤稳态至关重要。皮肤微生物组的组成受身体部位（皮脂区、潮湿区、干燥区）、年龄、分娩方式、环境因素（如城乡差异、护肤品使用）以及个体内在因素（如皮脂分泌、免疫功能）的显著影响。例如，青春期皮脂分泌旺盛，亲脂性的痤疮丙酸杆菌（Cutibacterium acnes）丰度升高，而老年皮肤中，潜在致病菌如棒状杆菌（Corynebacterium）和葡萄球菌（Staphylococcus）相对增加。
AD中的皮肤微生物组：以金黄色葡萄球菌为核心
AD患者皮损处的皮肤微生物组呈现显著失调，其标志性特征是微生物多样性降低，同时病原体如金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus, S. aureus）和马拉色菌（Malassezia）过度增殖。
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宿主因素促进定植：AD皮肤中一系列宿主源性变化为S. aureus的定植和持久存在创造了有利条件。这些因素包括：皮肤脂质和脂肪酸成分改变（如顺式-6-十六碳烯酸水平降低）、抗菌肽（如人β-防御素-2 (HBD-2) 和LL-37）表达减少、丝聚蛋白（Filaggrin, FLG）基因突变以及皮肤pH值向碱性偏移。其中，Th2细胞因子（如IL-4、IL-13）可抑制脂质合成酶和AMP的表达，而FLG缺陷不仅破坏角质形成细胞结构，还会影响脂质分泌，进一步削弱皮肤屏障和固有免疫防御。
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毒力因子与免疫激活：一旦定植，S. aureus通过表达多种毒力因子刺激免疫反应。
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超抗原（Superantigens, SAgs）：如中毒性休克综合征毒素-1 (TSST-1) 和葡萄球菌肠毒素 (SEA-SEG)，能非特异性激活大量T细胞，促进促炎细胞因子释放，还可作为过敏原触发IgE介导的反应，加剧瘙痒。
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酚溶性调节蛋白（Phenol-soluble modulins, PSMs）：其中α型PSMs能诱导角质形成细胞释放促炎因子，而δ-毒素则能强力触发肥大细胞脱颗粒，增加IgE和IL-4产生。
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α-毒素（α-toxin）：是一种孔形成细胞溶素，能直接导致角质形成细胞毒性，其细胞毒性在Th2细胞因子存在下增强。
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蛋白A（SpA）和脂蛋白：这些成分通过激活角质形成细胞的Toll样受体2 (TLR-2) 和肿瘤坏死因子受体-1 (TNFR-1)，诱导胸腺基质淋巴细胞生成素（Thymic Stromal Lymphopoietin, TSLP）等细胞因子释放。TSLP作为Th2免疫的核心调节因子，可驱动树突状细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞等，放大Th2型炎症，形成TLR–TSLP–Th2轴的自持性恶性循环。
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此外，S. aureus还能激活巨噬细胞和上皮细胞中的NLRP3炎症小体，以及皮肤中的NLRP1炎症小体，促进IL-1β和IL-18分泌，加剧炎症。
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马拉色菌的作用：马拉色菌是亲脂性酵母菌，在AD（尤其是头颈部）中丰度增加。其细胞壁成分可通过Toll样受体等激活角质形成细胞和树突状细胞，诱导抗菌肽和趋化因子（如CXCL8）分泌，并通过NLRP3炎症小体促进IL-1β、IL-4、IL-5、IL-13产生。重要的是，研究发现了马拉色菌驱动的IL-23/Th17轴在皮肤炎症中的关键作用。马拉色菌分泌的蛋白酶、代谢产物和细胞外囊泡也能加剧炎症。有趣的是，马拉色菌格鲁比变种（M. globosa）分泌的天冬氨酰蛋白酶MgSAP1能降解S. aureus的关键毒力蛋白SpA，破坏其生物膜形成，揭示了真菌-细菌跨界互作在调节皮肤生态中的潜在作用。
皮肤微生物-宿主相互作用与免疫轴失调
AD中的微生物失调与宿主免疫反应紧密交织。
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共生菌如表皮葡萄球菌（Staphylococcus epidermidis）通常通过分泌抗菌肽、干扰群体感应等方式抑制S. aureus，但其作用具有菌株和情境依赖性，有时甚至可能促进S. aureus生物膜形成。
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多组学分析显示，AD皮肤中严格厌氧菌减少，提示微生物代谢从厌氧向需氧转变。共生厌氧菌产生的微生物代谢物，如短链脂肪酸（Short-chain fatty acids, SCFAs）和吲哚衍生物，通过芳香烃受体（Aryl hydrocarbon receptor, AHR）等途径调节免疫和屏障功能，其在AD皮肤中的改变可能加剧炎症。
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宿主对S. aureus的响应包括上调S100蛋白家族（如S100A7、S100A8/A9）和β-防御素。S100蛋白虽然具有抗菌活性，但其在AD皮损中高表达，并与疾病严重程度正相关，主要发挥促炎作用，通过招募炎症细胞与IL-22、IL-17协同形成正反馈环路，驱动慢性炎症。
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肠-皮肤轴：肠道菌群失调和肠道屏障功能受损可能通过免疫系统影响皮肤健康。肠道菌群产生的SCFAs等代谢物具有免疫调节作用，益生菌（如双歧杆菌、乳杆菌）补充剂在部分研究中显示能改善AD症状，可能与调节Th1/Th2免疫平衡、增加调节性T细胞（Tregs）有关。
病毒组与噬菌体组在AD中的作用
皮肤病毒组（特别是噬菌体组）是调节皮肤微生物生态的新兴因素。在AD中，噬菌体多样性可能降低。噬菌体通过裂解活动或溶原性转换影响细菌种群。裂解性噬菌体靶向裂解S. aureus，有望用于控制病原菌；而溶原性噬菌体可能携带毒力基因，增强细菌致病性。此外，真核病毒（如人乳头瘤病毒HPV）在AD皮肤中检出率也可能增加。整合病毒组分析有助于理解微生物-宿主共调控并开发新型疗法。
针对皮肤微生物组组成的治疗方法
针对微生物组的干预为AD治疗提供了新范式。
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细菌疗法（Bacteriotherapy）：使用具有抗S. aureus活性的共生菌进行局部应用。
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临床试验显示，局部应用健康志愿者来源的黏膜玫瑰单胞菌（Roseomonas mucosa）可改善AD严重程度评分，减少S. aureus定植。
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局部应用自体或健康供体来源的、具有抗SA活性的凝固酶阴性葡萄球菌（CoNS-AM+），特别是人葡萄球菌（Staphylococcus hominis）特定菌株，能分泌新型羊毛硫抗生素，选择性抑制S. aureus，并减少患者皮损处的细菌负荷。
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益生菌、益生元和后生元：口服特定益生菌（如乳酸杆菌、双歧杆菌）或合生元在部分研究中显示对儿童AD有益。后生元作为微生物代谢产物，安全性更高。
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精准噬菌体疗法（Precision Phage Therapy）：利用特异性裂解S. aureus的噬菌体进行靶向治疗。临床前研究显示，噬菌体局部应用可降低S. aureus载量并下调促炎细胞因子。尽管前景广阔，但噬菌体疗法面临监管路径不明、宿主可能产生中和抗体、细菌耐药性以及缺乏大规模临床试验证据等挑战。
这些干预措施共同目标是从广泛的微生物抑制转向精准的生态恢复，重建功能完整的微生物群落。
结论与展望
AD的发病机制是一个由皮肤屏障功能障碍、免疫失调和微生物群失调构成的自我延续的恶性循环。以S. aureus为核心的微生物失调在这一网络中起关键作用。未来研究需借助多组学技术深入理解菌株特异性功能、宿主-微生物-代谢物互作，并据此对患者进行内型分型，以实现真正的个性化治疗。克服监管、生产和安全性挑战，推动活体生物治疗产品和噬菌体疗法等新型干预措施的临床转化，将有助于打破AD的恶性循环，恢复长期皮肤健康。
