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这篇综述深入探讨了糖尿病肾病（DN）中代谢重编程与新型蛋白质翻译后修饰——乳酸化（Kla）之间的关键联系。文章系统阐述了高糖、缺氧与炎症如何驱动肾细胞向糖酵解转化，导致乳酸积累，进而通过乳酸化修饰组蛋白及非组蛋白，调控炎症与纤维化相关基因转录，从而形成一个自我放大的“代谢-表观遗传”恶性循环。作者不仅分析了乳酸化在不同肾细胞（如足细胞、肾小管上皮细胞）中的病理作用机制，还评估了靶向该轴（如抑制LDHA、PFKFB3，或调节p300/SIRT3）的诊断与治疗潜力，为理解DN的复杂病理进程和开发新疗法提供了新视角。
糖尿病肾病（DN）是全球范围内终末期肾病（ESRD）的主要病因。尽管现有标准疗法取得了一定成效，但许多患者的肾功能仍在持续恶化。这种残余风险提示，DN的进展是由代谢、炎症和纤维化等多个程序交织驱动的，而不仅仅是单一通路的结果。
代谢重编程：恶性循环的始动驱动因素
在糖尿病环境中，持续的高血糖、缺氧和炎症信号共同作用于肾脏细胞，破坏了细胞的能量平衡。这种代谢压力促使细胞的能量代谢模式从线粒体依赖的氧化磷酸化（OXPHOS）转向糖酵解，这一转变标志着代谢重编程的开始和疾病自我加剧的恶性循环的初始阶段。近端肾小管上皮细胞在生理状态下主要依赖线粒体脂肪酸氧化（FAO）来满足其高能量需求，而高糖环境会通过激活蛋白激酶C（PKC）、晚期糖基化终末产物-受体（AGE-RAGE）轴等途径，加剧氧化损伤并抑制线粒体氧化代谢，同时促进糖酵解通量。此外，肾脏中的缺氧会稳定缺氧诱导因子1α（HIF-11α），上调包括葡萄糖转运蛋白1（GLUT1）、乳酸脱氢酶A（LDHA）在内的关键糖酵解基因表达，进一步驱动糖酵解和乳酸积累。炎症信号则通过核因子κB（NF-κB）和蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（Akt/mTOR）等通路，维持并放大这一病理过程。最终，肾脏细胞被锁定在糖酵解主导的代谢状态中，持续产生过量乳酸。
转向有氧糖酵解
代谢重编程启动后，由于PFKFB3、LDHA和丙酮酸激酶M2（PKM2）等多个限速酶和调控因子的表达上调及活性增强，肾细胞的糖酵解通量持续处于高水平状态。PFKFB3催化产生最强的磷酸果糖激酶-1（PFK-1）变构激活剂，显著提高糖酵解速率。LDHA活性的增加则直接导致乳酸在肾组织内大量堆积。PKM2不仅能作为代谢酶，其二聚体形式还可入核与HIF-1α相互作用，形成正向反馈环路，在代谢和转录水平上共同促进糖酵解。这些变化共同推动了细胞能量代谢从氧化型向糖酵解型的根本性转变。
线粒体功能障碍
线粒体代谢的抑制是代谢紊乱恶性循环进一步放大的关键转折点。在DN中，线粒体功能抑制主要表现为FAO受损和OXPHOS水平减弱。FAO是维持近端小管细胞能量稳态的主要来源，其功能障碍是DN中线粒体功能下降的早期指标之一，其特征是关键FAO酶的下调、β-氧化受限以及细胞内脂滴积累，这些异常会引发脂毒性、氧化应激和炎症反应。同时，长期高血糖会损伤线粒体复合体I，削弱氧化能力，增加电子泄漏并导致氧化还原失衡。为了在氧化代谢受损的情况下再生NAD+并维持糖酵解通量，丙酮酸在LDHA催化下转化为乳酸，这一过程虽然能暂时维持ATP产生，但也加速了乳酸积累。此外，线粒体生物合成的主要调节因子PGC-1α表达显著下调，线粒体动态失衡（如分裂蛋白Drp1过表达），进一步削弱了线粒体的氧化能力和质量。因此，线粒体代谢的抑制不仅是代谢重编程的下游结果，也是一个上游放大器，将肾细胞锁定在依赖糖酵解的状态中。
乳酸介导的信号传导与微环境重塑
积累的乳酸显著改变了肾脏微环境。一方面，乳酸导致组织酸化和细胞内pH稳态紊乱，抑制多种代谢酶并损害离子通道和转运蛋白的功能。另一方面，乳酸可作为G蛋白偶联受体81（GPR81）的内源性配体，激活Gi蛋白偶联信号级联，抑制腺苷酸环化酶活性，降低细胞内环磷酸腺苷（cAMP），从而重塑巨噬细胞的炎症和代谢状态。此外，乳酸还能通过不依赖GPR81的机制稳定HIF-1α，并驱动HIF-1α依赖的巨噬细胞极化，从而在乳酸积累与HIF-1α相关的炎症程序之间形成强化联系。持续由乳酸驱动的HIF-1α活化随后可放大促纤维化通路，包括上调转化生长因子-β1（TGF-β1）及其下游结缔组织生长因子（CTGF）信号，最终促进细胞外基质（ECM）沉积和间质纤维化。因此，过量的乳酸积累是连接糖酵解重编程与DN中炎症和纤维化信号传导的关键代谢介质，促进了肾脏损伤的进展。
乳酸化在不同肾细胞中的病理作用和机制
乳酸不仅是糖酵解的终产物，还可作为底物参与一种新型的翻译后修饰——赖氨酸乳酸化（Kla），从而在代谢调控和表观遗传控制之间架起桥梁。细胞内乳酸可在组蛋白乙酰转移酶（如p300/CBP）催化下转化为乳酰辅酶A（lactyl-CoA），作为高能供体共价修饰组蛋白或非组蛋白的赖氨酸残基。而组蛋白去乙酰化酶1-3（HDAC1–3）和SIRT3等则被报道具有去乳酸化酶活性。
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足细胞：高糖或外源性乳酸处理显著增加了足细胞内乳酸和组蛋白赖氨酸乳酸化（HKla）水平，同时下调了nephrin和podocin，上调了α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）和胶原蛋白IV，表明乳酸-乳酸化轴可诱导足细胞发生上皮-间质转化（EMT），损害肾小球滤过屏障。机制上，乳酸化可稳定LARS1蛋白，持续激活mTORC1，抑制自噬功能，导致受损线粒体无法清除，最终诱导足细胞凋亡。
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肾小管上皮细胞：PFKFB3驱动的糖酵解激活显著提高了糖酵解通量和乳酸产量，进而增强了组蛋白H4K12乳酸化（H4K12la），促进NF-κB依赖性炎症转录。乳酸化还可修饰关键调控蛋白，例如ACSF2的K182位点乳酸化会损害其促进脂肪酸β-氧化的能力，导致能量不足和氧化应激加剧。在急性肾损伤（AKI）模型中，柠檬酸合酶（CS）的乳酸化会促进NLRP3炎症小体组装和caspase-1活化，加剧慢性炎症。
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内皮细胞：在体外血管生成模型中，乳酸增强了组蛋白H3K9乳酸化（H3K9la），使内皮细胞对血管内皮生长因子（VEGF）信号更敏感，从而增强了血管生成反应。虽然乳酸化在DN相关微血管损伤中的直接作用尚未证实，但这些发现提示了代谢应激可能失调肾内血管生成的一种可能机制。
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免疫细胞：在富含乳酸的环境中，乳酸化作为一种代谢-表观遗传开关，决定了免疫活化的方向和持续性。在炎症消退期，乳酸积累诱导M1巨噬细胞中M2相关基因（如ARG1）启动子区的H3K18乳酸化富集，促进其向抗炎、组织修复表型转变。在脓毒症诱导的AKI模型中，乳酸诱导巨噬细胞中高迁移率族蛋白B1（HMGB1）发生乳酸化，促进其外泌体分泌，放大全身炎症。
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成纤维细胞及其他肾细胞：肾成纤维细胞的持续活化是DN间质纤维化的关键。有观点认为，成纤维细胞可能对邻近肾小管上皮细胞输出的乳酸产生反应，乳酸化可能增强促纤维化基因位点的染色质可及性。关于肾小球系膜细胞，狼疮性肾炎的研究提示乳酸化可能驱动其增殖和基质积累，但在DN中尚无直接证据。
恶性循环的反馈放大机制
在DN中，过量的乳酸及其表观遗传后果不仅仅是代谢重编程的结果，它们还会主动强化代谢紊乱，形成一个自我延续的代谢-表观遗传恶性循环。
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乳酸化对糖酵解基因的正反馈调节：在多种病理环境中，组蛋白乳酸化（如H3K18la）可富集于糖酵解关键酶（如PFKFB3）的启动子区，增强其转录，从而放大糖酵解通量，产生更多乳酸，进一步提高组蛋白乳酸化水平。
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乳酸化介导的HIF-1α稳定的双重机制：乳酸化可直接修饰HIF-1α蛋白（如人源K12位点），削弱其与VHL的相互作用，减少其泛素化降解，从而增强其蛋白稳定性。同时，乳酸化的HIF-1α对糖酵解基因启动子的募集能力也更强，形成“伪缺氧”代谢状态，进一步上调GLUT1、LDHA等靶基因。
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乳酸化对线粒体氧化代谢的抑制作用：在缺氧条件下，多种线粒体蛋白（如PDHA1、CPT2）会发生乳酸化，伴随OXPHOS效率降低。而去乳酸化酶SIRT3活性恢复则可减少线粒体蛋白乳酸化，增强OXPHOS能力。在肾脏中，线粒体功能障碍与NLRP3炎症小体激活密切相关，CS的乳酸化可激活NLRP3，将乳酸化驱动的代谢损伤与炎症信号放大联系起来。
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去乳酸化酶功能障碍的放大效应：在DN中，慢性高血糖和氧化应激显著降低了SIRT3等去乳酸化酶的表达和活性，造成了利于乳酸化积累的细胞环境。SIRT3功能受损会导致关键氧化酶持续乳酸化，阻断丙酮酸氧化和脂肪酸β-氧化。代谢组学和蛋白质组学分析显示，DN肾脏中乳酸化位点广泛增加，表明去乳酸化系统功能障碍是乳酸化过载的主要推手。
乳酸化在诊断和治疗中的转化前景
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检测技术：除传统的临床乳酸测定外，代谢组学、单细胞和空间代谢组学有助于绘制乳酸在肾内的分布图谱。针对特定组蛋白乳酸化位点（如H3K18la）的抗体已用于免疫组化（IHC）和染色质免疫沉淀测序（ChIP-seq），以可视化组织水平分布并分析全基因组范围的富集情况。
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与疾病进展的相关性：越来越多的证据支持，乳酸水平升高和乳酸化负担加重与更严重的DN表型相关。临床研究中，更高的系统性或组织乳酸负担伴随着蛋白尿增加、间质纤维化加剧和肾功能更快恶化。在非糖尿病肾损伤模型中，组蛋白乳酸化标记物水平与肾功能障碍严重程度相关。
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靶向乳酸化的治疗策略：干预可分为两类。一是重塑上游代谢，如抑制LDHA或PFKFB3等关键糖酵解酶可降低乳酸水平，在动物模型中改善肾脏损伤；钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂和二甲双胍也可能通过影响糖代谢间接调节乳酸轴。二是更直接地干预乳酸化机制本身，例如药理学抑制p300/CBP以减少组蛋白乳酸化，或激活去乳酸化酶如SIRT1/SIRT3，或补充烟酰胺单核苷酸（NMN）以增强去乳酸化，恢复代谢-表观遗传平衡。
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转化机遇与挑战：乳酸化相关生物标志物可能有助于DN的早期诊断和风险分层。整合代谢干预与表观遗传疗法可能开启DN治疗的新时代。然而，挑战依然存在，包括定量乳酸化检测方法的标准化、安全选择性药理学调节剂的开发，以及实现肾脏或细胞特异性递送以避免脱靶效应。
局限性与未来方向
目前大多数证据来源于细胞和动物研究，基于人类样本的纵向研究稀缺。未来工作需要超越相关性，在DN中建立特定乳酸化事件与疾病进展之间的机制因果关系。技术瓶颈，如开发灵敏、可重复且适用于临床的乳酸化检测方法，仍是实现转化的一大障碍。尽管在体外已能实现对乳酸化的可控调节，但在患者体内安全可控地调节乳酸化的方法仍然缺乏。未来的研究应优先考虑聚焦于DN的因果证据、标准化的定量检测方法，以及兼顾疗效与特异性的肾脏/细胞特异性干预策略。
