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这篇综述通过德尔菲共识方法，系统探讨了意大利复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）的治疗挑战与未满足需求，并展望了B细胞成熟抗原（BCMA）等新靶点免疫疗法（如CAR-T细胞、双特异性抗体）的未来潜力。文章验证了当前流行病学数据与治疗模式，指出对来那度胺（lenalidomide）和达雷妥尤单抗（daratumumab）双重难治患者的治疗选择有限，是亟待解决的关键临床难题。
1 引言
在世界范围内，多发性骨髓瘤（MM）是仅次于非霍奇金淋巴瘤和白血病的第三常见血液恶性肿瘤。2022年，欧洲估计有50,092例新发病例；死亡31,969例，估计5年患病率为149,397例，相当于每10万人中有20人患病。在意大利，没有专门针对MM的登记系统，流行病学数据通常分散或来源于通用数据库或登记处。一项针对2017年全球疾病负担研究的系统分析报告称，2017年意大利有5,983例MM新发病例和3,638例死亡。根据此分析，每10万人年的年龄标准化发病率男性为5.4，女性为3.5；每10万人年的年龄标准化死亡率分别为2.8和1.9。根据意大利医学肿瘤学协会（AIOM）和意大利肿瘤登记协会（AIRTUM）的估计，2024年意大利约有34,000人受MM影响，同时约有6,600名新患者被诊断出患有该疾病。
过去二十年来，MM的治疗选择不断扩大，导致总生存期显著改善。然而，该疾病的自然病程仍然以由于随时间推移药物耐药性增加而导致的序贯复发阶段为特征。改变MM治疗格局的三个主要新型药物类别包括免疫调节剂（沙利度胺、来那度胺、泊马度胺）、蛋白酶体抑制剂（硼替佐米、卡非佐米、伊沙佐米）以及靶向CD38（达雷妥尤单抗和伊沙妥昔单抗）和SLAMF7（埃罗妥珠单抗）抗原的单克隆抗体。这些药物已被组合成双联、三联甚至四联方案，目前被纳入最新的欧洲血液学协会-欧洲骨髓瘤网络（EHA-EMN）和国家综合癌症网络（NCCN）指南，作为新诊断患者（包括适合（年龄小于70岁且非虚弱）和不适合自体干细胞移植（ASCT）的患者）的标准治疗。在推荐的前期治疗中，目前在意大利报销且在大多数患者中优选的治疗方案包括：对于适合ASCT的患者，使用四药方案达雷妥尤单抗-硼替佐米-沙利度胺-地塞米松，随后以来那度胺维持治疗；对于不适合ASCT的患者，使用三联组合达雷妥尤单抗-来那度胺-地塞米松。为第二线及后续治疗线的复发/难治性疾病患者寻找最合适的疗法要复杂得多，主要取决于先前使用的药物和缓解持续时间。
鉴于可用于MM的治疗方案数量众多，药物的最佳选择和排序正变得越来越具有挑战性。在复发时，任何后续治疗线的选择受许多患者和疾病相关因素的驱动，其中最相关的因素之一是先前接触过一类或多类新型药物，并最终产生耐药性。特别是，持续使用来那度胺作为适合和不适合ASCT患者一线治疗的一部分，已逐渐增加了在第二线治疗中对来那度胺耐药的患病人群。类似地，对达雷妥尤单抗的耐药性以及对来那度胺和达雷妥尤单抗的双重耐药性正在增加，但缺乏可靠的定量数据。直到最近，多项研究和国际指南才开始为双重和三重类别暴露或耐药的患者推荐最合适和基于证据的治疗策略，这些患者继续面临当前可用方案临床预后不良的局面。具有新作用机制的突破性疗法，包括嵌合抗原受体（CAR）T细胞和双特异性抗体（它们直接利用免疫效应细胞靶向B细胞成熟抗原（BCMA）和其他抗原），甚至在首创的BCMA靶向药物偶联物贝兰他莫福度汀（belantamab-mafodotin）之前，已在后期治疗线中经过大量预处理的患者中显示出令人印象深刻的疗效。在欧洲药品管理局（EMA）批准这些突破性疗法用于治疗三重类别暴露的复发/难治性MM之后，最近，ciltacabtagene autoleucel（cilta-cel）和贝兰他莫福度汀联合标准治疗药物也被批准用于至少接受过一种前期治疗的复发/难治性MM，并预计随后在意大利获得报销。具体而言，贝兰他莫福度汀具有多模式作用机制，适用于联合硼替佐米和地塞米松治疗至少接受过一种前期治疗的复发或难治性MM患者，以及联合泊马度胺和地塞米松治疗至少接受过包括来那度胺在内的前期治疗的患者。Ciltacabtagene autoleucel适用于治疗至少接受过一种前期治疗（包括免疫调节剂和蛋白酶体抑制剂）且对来那度胺耐药的成年复发和难治性MM患者。
新批准疗法对意大利MM临床实践和治疗流程的影响仍不确定。为探讨这些问题并解决当前治疗格局中的关键模糊领域，我们进行了一项德尔菲研究，旨在就一系列关于意大利MM流行病学、当前治疗模式和后期治疗线未满足需求的陈述收集专家共识。鉴于其中某些领域缺乏强有力的实证证据，采用了德尔菲方法——一种系统收集和完善专家意见的迭代、结构化过程——以严谨透明的方式支持共识的达成。
2 方法
使用改良的德尔菲程序就感兴趣的主题达成共识。在此过程中，陈述被提交给专家小组，专家被要求就每个陈述表达同意或不同意。对于未达成共识的陈述，必要时进行修改，并重新提交给专家小组审查，直到达到预定义的共识水平。专家们独立且匿名地表达他们的同意或不同意。在每一轮投票中，他们有机会在查看前一轮的汇总结果后修改自己的回答。在改良的德尔菲法中，专家仅在最终共识会议上进行互动，在会上面对面讨论没有达成共识的回答和陈述。
2.1 小组构成
改良的德尔菲过程涉及来自意大利8个地区（艾米利亚-罗马涅、拉齐奥、马尔凯、皮埃蒙特、普利亚、西西里、托斯卡纳和威尼托）的血液学专家。一名专家担任研究的首席关键意见领袖，其主要职责是确保陈述结构和内容的适当性，并解释德尔菲投票轮次和最终共识会议的结果；8名专家组成专家小组；他们参与了两轮投票并参加了最终的虚拟共识会议。首席关键意见领袖在整个项目完成期间从未与专家小组互动，也未参与共识会议。参与者是根据其在本研究感兴趣领域相关出版物的公认记录以及在意大利管理MM患者的丰富临床经验来选择的。此外，大多数临床医生已经熟悉德尔菲方法，因为他们之前参加过采用这种方法的研究。
IQVIA负责起草陈述，收集和分析德尔菲投票轮次的结果，并主持最终共识会议。所有参与者都通过电子邮件单独联系以确认其参与兴趣，并在整个德尔菲过程中获得技术支持。此外，首席关键意见领袖参加了三次虚拟会议，以验证陈述和德尔菲投票轮次的结果。
2.2 问卷设计与结构
感兴趣领域是基于对近期文献的有针对性的综述、通过初步开放式调查收集的临床经验以及对IQVIA专有数据库Multiple Myeloma Integrated Patient Tracking（MMIPT）的数据分析确定的。该数据库自2018年第三季度起每季度收集意大利MM患者的数据，记录了意大利210个治疗MM的中心中的150个合作机构（通过年度伪普查调查抽样估计）的信息，覆盖了超过70%的意大利接受治疗的MM患者和超过75%的肿瘤血液学专家。开放式调查包括陈述的初步版本，以及一系列开放式问题，旨在从临床医生那里匿名收集关于那些有限或没有公开证据的题目的数字估计。这个初步阶段既为最终版本陈述的起草提供了信息，也在第一轮德尔菲之前识别了其措辞和结构的潜在问题。临床医生提供的数字估计的平均值被纳入最终版本的第9、14和18-19条陈述。
问卷的最终版本以意大利语起草，分为三个部分，对应于确定的感兴趣领域：1）第一部分旨在就意大利MM的流行病学达成共识，包括验证发病率和患病率估计、不同治疗线的患者数量，以及预测2026-2028年接受第二线及后续治疗线患者数量的演变趋势；2）第二部分侧重于意大利MM的临床实践管理及治疗模式，包括定义在陈述起草时意大利已报销的药物中，适合和不适合ASCT患者最合适的一线疗法，第二线治疗前不适合使用来那度胺或对来那度胺和达雷妥尤单抗均耐药的患者比例，以及在陈述起草时意大利已报销的药物中，适合和不适合ASCT且不适合来那度胺或对来那度胺和达雷妥尤单抗均耐药患者的第二线治疗；3）第三部分探讨了第二线及后续治疗线中MM管理当前的未满足需求，以及临床医生对2026-2028年复发/难治性MM患者预期未满足需求的看法。
2.3 德尔菲过程
2025年1月至2月期间，IQVIA起草了关于三个感兴趣领域的一系列陈述。这些陈述由首席关键意见领袖审查，其提供了反馈和建议以完善和最终确定陈述。问卷数字化后，一个用于访问研究中使用的在线平台的专用链接通过电子邮件发送给8位专家小组成员，同时附上研究目标的说明和平台访问指南。基于网络的问卷包括一个介绍性段落，解释每个部分的目标、所包含问题的特征以及预定义的共识定义。小组专家被要求使用5点李克特量表表达他们对每个陈述的同意或不同意程度，并允许在每个陈述下包含相关评论和说明。当每个陈述的≥70%的投票得分在1-2分或4-5分范围内时，即达成“不同意”或“同意”的共识。在2025年2月至3月期间进行了两轮投票。第一轮投票后，匿名回答被收集并汇总，以显示选择每个选项的参与者百分比。如果根据收集到的回答和评论认为合适，陈述可以在提交给第二轮投票之前进行修改以提高其清晰度。在第二轮中，仅将第一轮中未达成同意或不同意共识的陈述提交给专家小组，让参与者有机会在认为适当时修改他们的答案。
最终的共识会议于2025年5月以虚拟方式举行，8位专家小组成员中的7位参加，由IQVIA主持。会议的目的是展示和讨论第二轮投票后未达成共识的陈述，随后通过虚拟投票系统对每个陈述进行投票。虚拟投票轮的共识定义在共识会议中保持不变，并根据出席人数按比例调整。
3 结果
大多数陈述在两轮德尔菲投票中达成了共识，而3条陈述必须在最终会议上进一步讨论和投票，最终所有陈述均达成共识。
3.1 意大利的流行病学
这些陈述描述了意大利MM的当前流行病学以及当前和预期的患者按治疗线分配情况。专家小组成员就意大利MM年度患病率和发病率的当前估计值达成了共识。专家小组成员还一致同意，2024年约有24,000名患者在意大利中心接受管理，其中60%接受了可用治疗方案的治疗，而其余患者要么处于观察等待阶段，要么参加了临床试验。专家小组成员还一致同意估计，在接受治疗的患者中，56%正在接受一线治疗，而44%正在接受复发/难治性疾病的治疗。在接受一线治疗的患者中，48%（4,000人）适合移植，而52%（4,300人）不适合移植。临床医生一致认为，在2021-2024年期间，每年约有2,900名新患者开始第二线治疗，并且在2026-2028年期间，这一趋势每年将略有下降约2%。这一估计基于对IQVIA数据库MMIPT报告的历史趋势的分析，并反映了临床医生的观点，即近年来更有效的一线治疗的日益广泛使用可能导致在2026-2028年间需要挽救性第二线治疗的患者减少。此外，专家小组一致认为，从2026年开始，约35%的患者将因移植后疾病进展而接受第二线治疗，而65%将不适合移植，因此预后更差的风险更高。从2021年到2024年，每年约有2,100名新患者开始第三线治疗，预计这一数字在2026-2028年保持稳定。关于在第3轮投票中勉强达成共识的陈述10，小组成员指出了根据他们的病例量估算意大利每年开始第三线治疗的确切患者数量的困难。然而，他们认为源数据库足够可靠，足以支持估计值的可靠性。通过德尔菲过程验证的2024年意大利MM流行病学和治疗数据总结在表1中，而表2总结了2026年至2028年间的预期治疗流行模式。
3.2 意大利临床实践中的治疗模式
达成共识的陈述12-21总结了适合和不适合移植患者中首选的一线和二线治疗医生的选择，这些陈述是基于德尔菲过程进行时的指南和意大利的治疗可用性制定的。
根据已发布的指南，专家小组成员一致认为，来那度胺单药治疗是新诊断适合移植患者首选的维持治疗。对于新诊断的不适合移植患者，首选的一线治疗是三联疗法达雷妥尤单抗-来那度胺-地塞米松。临床医生确认，如果疾病在治疗期间或停药后两个月内发生进展，则患者被视为对来那度胺耐药。在几乎所有对来那度胺耐药或无法耐受的患者中，以来那度胺为基础的方案不再是可行的治疗选择。因此，对于适合移植的患者，意大利可用的报销第二线治疗是不含来那度胺的组合，其中一些包括达雷妥尤单抗。这些疗法列在陈述16中，包括：塞利尼索（selinexor）-硼替佐米-地塞米松、卡非佐米-地塞米松、达雷妥尤单抗-泊马度胺-地塞米松、达雷妥尤单抗-硼替佐米-地塞米松、伊沙妥昔单抗-卡非佐米-地塞米松以及泊马度胺-硼替佐米-地塞米松。其中，伊沙妥昔单抗-卡非佐米-地塞米松被小组成员认为是无心血管风险因素患者最有效的第二线治疗。相比之下，接受达雷妥尤单抗-来那度胺-地塞米松作为一线治疗的不适合移植患者的第二线选择较少。在意大利，可报销的方案包括以下不含达雷妥尤单抗和来那度胺的方案：泊马度胺-硼替佐米-地塞米松、塞利尼索-硼替佐米-地塞米松和卡非佐米-地塞米松。小组成员一致认为，大多数在接受达雷妥尤单抗-来那度胺-地塞米松一线治疗后进展的不适合移植患者（90%）可能对来那度胺和达雷妥尤单抗均耐药。这些发现的总结见表3。
3.3 第二线及后续治疗线中的未满足需求
这些陈述22-31突出了意大利复发/难治性MM治疗中当前未满足的需求。尽管有多种药物和药物组合可用，但在第二线和第三线治疗中，人们仍然认识到需要改进的治疗方法来克服当前可用治疗方案的局限性，这些新疗法应具有新的作用机制。
确实，移植后进展且对来那度胺耐药或不耐受的MM患者面临有限的有效的第二线治疗。此外，对于其中一些患者，还应强调额外的毒性成本和物流问题。例如，伊沙妥昔单抗-卡非佐米-地塞米松需要频繁去医院给药，并表现出不良的心血管毒性，需要强化监测和仔细的患者选择。另一方面，根据临床医生达成的共识，几种与心脏毒性事件无关的替代方案，包括塞利尼索-硼替佐米-地塞米松、达雷妥尤单抗-泊马度胺-地塞米松、达雷妥尤单抗-硼替佐米-地塞米松和泊马度胺-硼替佐米-地塞米松，可能效果较差。
目前在意大利可用于第一次和第二次复发时对来那度胺或对来那度胺和抗CD38单克隆抗体均耐药的不适合移植患者的治疗选择非常有限，并且被专家小组成员一致认为在疗效和安全性方面均不令人满意。新型作用机制的免疫疗法，如贝兰他莫福度汀联合新型药物以及ciltacabtagene autoleucel，预计将引入治疗武器库，可能会弥补这些差距，并在此背景下提供有效的治疗选择。对意大利当前复发/难治性MM治疗已识别的未满足需求的概述见表4。
4 讨论与结论
本研究提出了一系列共识陈述，概述了意大利MM的当前流行病学、临床实践中的治疗模式、未满足的临床需求，以及预计在2026年意大利引入两种新免疫疗法后未来三年MM患者管理的预期变化。值得注意的是，它提供了关于当前临床实践关键要素以及已发表证据仍然有限的不断发展的治疗格局中未来趋势的结构化、专家驱动的见解。几乎所有陈述均在两轮德尔菲中达成共识，这加强了专家小组对MM管理关键方面的观点的稳健性和一致性。
专家小组验证的关于MM患病率和发病率的估计，与其他作者报告的证据一致，证实了该疾病在意大利的重大负担。此外，德尔菲过程验证了意大利中心当前治疗流行率的估计，强调大多数被诊断患有MM的患者在所有治疗线中都在积极接受药物治疗。
关于当前管理，该研究证实，当前的临床实践一致认为，来那度胺维持治疗和三联疗法达雷妥尤单抗-来那度胺-地塞米松分别是移植后和不适合移植患者首选的一线治疗选择。由于来那度胺是当前一线治疗的支柱，大多数ASCT后复发的患者对来那度胺耐药，并且被认为没有资格在第二线治疗中接受以来那度胺为基础的方案。在这些患者可用的不含来那度胺的治疗中，三联疗法伊沙妥昔单抗-卡非佐米-地塞米松被认为是最有效的之一，尽管它在患者管理方面带来了相关负担。因此，在平衡疗效和安全性后，专家小组对意大利当前在此背景下可用的治疗方案表示次优的满意度。同样，本研究的结果反映了这样一种认知：越来越多的不适合移植且接受一线治疗达雷妥尤单抗-来那度胺-地塞米松的患者（≥90%）在复发时对来那度胺和达雷妥尤单抗双重耐药。这一观察结果与其他已发表的数据一致。鉴于已发布的指南推荐在早期一线治疗中使用达雷妥尤单抗-来那度胺-地塞米松，双重耐药患者的群体可能会面临日益增长的未满足需求，因为当前可用治疗方案的有效性和安全性在很大一部分患者中将不足。事实上，目前在意大利可用于这些患者的治疗方案均未在复发/难治性MM的双重耐药背景下进行过正式研究，并且支持其中一些疗法在有限系列患者中可能有效的数据仅仅是轶事。
至于意大利MM管理在不久的将来的预期演变，预计在2026-2028年接受第二线治疗的患者数量将略有但持续下降，这主要归因于当前一线疗法的有效性，而接受第三线治疗的患者数量将保持稳定。考虑到可用一线方案的显著疗效以及适合ASCT患者更好的预后，以及达雷妥尤单抗-来那度胺-地塞米松在不适合ASCT患者治疗中采用的增加，根据临床医生达成的共识，可以预期，在不久的将来进展到第二线治疗的大多数患者将是虚弱的，并且可能在第二线及后续治疗线中预后更差。
临床医生广泛认识到需要针对难治人群（例如双重耐药患者）进行过评估的具有新作用机制的治疗。因此，本研究中的专家小组成员对免疫疗法满足当前MM第二线治疗需求的能力表达了很高的期望。此外，专家小组成员也一致认为当前第三线疗法的有效性和安全性不足。
这项研究有一些局限性。值得注意的是，专家小组的有限规模和同质性可能影响了研究结果，导致意见和预测未能完全反映意大利临床实践的异质性。然而，纳入在意大利各地参考中心工作、具有管理MM患者丰富经验的参与者被认为是捕捉当前临床实践中相关意见的适当方式。此外，涉及专家小组成员的初步调查可能影响了后续轮次的回答。然而，这项调查对于收集陈述起草时有限或没有证据的见解很有用。所考虑的时间范围相对较短，可能不代表本研究考虑的疾病治疗领域相关的长期趋势。然而，鉴于MM新疗法的可用性和管理建议的快速且持续演变，延长时限可能会损害估计的可靠性。最后，本研究的结果应在进行该研究的意大利医疗保健背景（包括特定国家的流行病学数据和治疗模式）下进行解释。国家临床指南、医生偏好和疗法可用性的差异可能会限制这些结果推广到其他医疗保健环境或国家的程度。
总之，对于复发/难治性MM患者，显然持续需要新的治疗方案，因为包括三联和四联疗法在内的有效联合方案作为新诊断患者一线治疗的日益广泛使用，正导致越来越多接触多种药物类别的患者最终产生耐药。本德尔菲研究捕捉了临床专家对当前MM治疗流程的看法，以及未来在意大利采用新型疗法的预期影响。更详细地说，该研究强调了临床医生对MM管理中当前和未来未满足需求的看法，以及即将到来的疗法弥补这些差距的潜力。治疗选择以及耐药性的动态正在迅速发展。为了在临床实践中优化实施新疗法，需要可靠的预测这一演变的工具。
