《Advanced Science》：Identification of A p300–SP1–BRD4 Transcriptional Axis as a Key Driver of AR Hyperactivation in Polycystic Ovarian Syndrome
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这篇研究揭示了p300（组蛋白乙酰转移酶）通过H3K18ac/H3K27ac修饰驱动AR（雄激素受体）转录，并与SP1（转录因子）、BRD4（乙酰化阅读器）形成复合物，在多囊卵巢综合征（PCOS）中引发卵巢纤维化。靶向该轴可逆转病理，为PCOS治疗提供新策略。
多囊卵巢综合征（PCOS）的表观遗传调控新机制
多囊卵巢综合征（PCOS）是育龄女性最常见的生殖内分泌代谢疾病，其核心病理特征包括雄激素过多、卵巢功能障碍和卵巢纤维化。尽管雄激素受体（AR）的持续激活已被证实是PCOS发病的关键环节，但其上游调控机制仍不明确。本研究通过整合小鼠模型、临床样本组学数据及分子生物学实验，首次系统阐明了组蛋白乙酰转移酶p300驱动AR超活化的表观遗传机制。
PCOS卵巢中AR激活与p300上调的关联性
在DHEA（脱氢表雄酮）和高脂饮食诱导的PCOS小鼠模型中，卵巢颗粒细胞（GCs）中AR表达显著升高，并伴随p300蛋白水平及组蛋白乙酰化（H3K18ac/H3K27ac）的同步增加。临床数据分析显示，PCOS患者卵巢颗粒细胞中EP300和AR基因表达均显著上调（Log2FC分别为0.90和0.54），且p300与AR在组织中共定位。这些结果提示p300可能是AR激活的关键驱动因子。
p300通过特异性组蛋白修饰调控AR转录
进一步研究发现，p300在多种HATs（组蛋白乙酰转移酶）中特异性上调，并优先促进H3K18和H3K27位点的乙酰化。机制研究表明，p300与转录因子SP1、乙酰化阅读器BRD4形成复合物，结合至AR启动子区域，通过开放染色质构象（ATAC-seq证实）增强AR转录。在功能验证中，颗粒细胞特异性Ep300基因敲除（Ep300GC?/?）小鼠及p300抑制剂（C646/A-485）干预均能显著降低AR表达、改善卵巢纤维化并恢复排卵功能。
SP1是p300–BRD4复合物的关键协同因子
ATAC-seq和RNA-seq分析发现，PCOS卵巢中AR启动子区域染色质可及性增加51.4%，且SP1结合位点（-46/GGGGGCGGGACCG）富集程度最高。ChIP实验证实SP1、p300和BRD4在AR启动子形成复合物，而SP1抑制剂Plicamycin可阻断该复合物形成并抑制AR转录。此外，SP1过表达实验显示其可特异性激活含SP1结合位点的AR启动子报告基因，突变该位点则活性消失。
p300抑制剂的治疗潜力与AR信号的中心地位
药理学干预表明，p300抑制剂C646可恢复PCOS小鼠动情周期规律性、减少卵巢纤维化，但该效应在DHT（双氢睾酮）持续激活AR后被显著削弱。这证实AR信号是p300下游的关键病理介质，靶向p300–SP1–BRD4轴可有效阻断PCOS核心病理进程。
研究意义与临床转化价值
本研究首次揭示了p300–SP1–BRD4转录轴作为PCOS中AR超活化的“表观遗传开关”，阐明了H3K18ac/H3K27ac修饰的特异性作用。该机制不仅解释了PCOS中AR持续激活的分子基础，更为开发靶向表观遗传的精准疗法提供了新靶点。未来可进一步探索p300抑制剂（如A-485）的临床转化潜力，为改善PCOS患者生殖结局和代谢健康开辟新路径。
