《Journal of Hazardous Materials》：Association of plasma metals with total burden of cerebral small vessel disease: evidence from China
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基于 kaleidoscope 研究的多模态医学影像显示，血浆镉、铯、铜、铅水平升高与脑小血管病变（CSVD）总负荷呈正相关，混合暴露效应显著（OR=1.18, 95%CI 1.04-1.34），但未发现与CSVD存在显著相关。本研究为金属暴露与CSVD关联提供了流行病学证据。
雷正|曾浩龙|应慧|崔飞鹏|马玉阳|王建宁|唐林熙|邢梅琪|陈淑华|程丽明|吴守玲|王振昌|田瑶华
华中科技大学同济医学院公共卫生学院环境与健康重点实验室及国家环境健康重点实验室（孵化期），中国武汉香港路13号，430030
摘要
背景
研究表明，金属暴露对健康有害。然而，目前关于金属对脑小血管疾病（CSVD）影响的证据尚不足。
方法
基于“开滦研究”（Kailuan Study）的多模态医学影像研究，我们对1206名参与者进行了横断面研究。通过四个指标评估CSVD的负担：脑腔隙、白质高信号、脑微出血和血管周围空间扩大。我们测量了17种血浆金属，并使用有序/二元逻辑模型来检测它们与CSVD负担/存在的关联，同时使用分位数g计算模型来估计多种金属的综合效应。
结果
血浆中的镉（Cd）、铯（Cs）、铜（Cu）和铅（Pb）浓度与总CSVD负担呈正相关，而没有任何金属与CSVD的存在相关。观察到多种金属与总CSVD负担之间存在显著的混合关联[OR（95% CI）=1.18（1.04, 1.34）]，其中镉（16.6%）、铯（15.7%）、铅（14.4%）和铜（13.8%）的贡献较大。
结论
我们的研究表明，血浆中的金属，尤其是镉、铯、铜和铅，与CSVD呈正相关，这为进一步探讨金属作为CSVD风险因素的潜在作用提供了流行病学证据。
引言
脑小血管疾病（CSVD）是一组主要发生在大脑深部白质和皮质下区域的与年龄相关的小血管病变[1]，[2]。小血管在调节脑循环和保护血脑屏障的完整性方面起着至关重要的作用[3]。这些病变可能导致脑灌注不足、慢性缺血和微出血，最终引发认知障碍、情绪障碍、中风甚至死亡[4]。研究表明，CSVD占缺血性中风病例的四分之一以上，是血管性痴呆的主要原因[5]，[6]。目前，颅脑磁共振成像（MRI）是临床实践中诊断CSVD的金标准[7]。CSVD的影像特征主要包括脑腔隙、白质高信号（WMH）、脑微出血（CMBs）和血管周围空间扩大（EPVS）[8]。基于上述特征的CSVD总负担评分是一种成熟的工具，广泛用于评估CSVD的全面情况，预测预后、认知衰退和其他结果[9]，[10]。目前，关于CSVD的发病机制尚未有明确结论。衰老、遗传和高血压被认为是CSVD的主要风险因素[1]，[11]，而内皮功能障碍、血脑屏障破坏、炎症反应等可能是潜在机制[12]，[13]，[14]。
金属广泛存在于人类生活的环境中，如食物、饮用水、空气、工业污染、日常用品和农业中[15]，[16]，[17]，通过吸入、摄入和皮肤接触进入人体，从而通过诱导氧化应激、炎症、内皮损伤等途径影响正常的生理功能[18]，[19]，最终给人类带来严重的疾病负担。先前的研究发现，金属暴露与神经系统疾病（包括中风、痴呆和认知衰退）之间存在显著关联[20]，[21]，[22]，[23]。然而，尽管CSVD是缺血性中风和血管性痴呆的主要原因，但关于金属暴露与CSVD之间关联的证据相对较少。一项在韩国进行的研究探讨了环境锰暴露与脑影像指标之间的关联，发现锰浓度与男性顶叶和枕叶皮层变薄以及深部白质密度增加有关[24]。一项针对55至90岁认知正常的老年人的研究发现，血清锌水平下降与脑淀粉样蛋白沉积增加有关，但与白质高信号体积无关[25]。一项针对2型糖尿病患者的研究发现，血液铅水平与深部白质高信号的大小相关[26]。然而，在另一项探讨儿童期铅暴露与中年时脑结构完整性磁共振成像指标之间关系的研究中，研究人员发现，儿童期较高的血液铅水平与较小的皮质表面积和海马体积以及中年时较低的全局各向异性相关，但与白质高信号无关[27]。此外，一项研究调查了尿液中砷和镉水平与白质高信号和脑腔隙性梗死之间的关联。结果显示，尿液中砷浓度与较高的白质高信号负担显著相关，而尿液中镉浓度与脑腔隙性梗死呈正相关[28]。然而，大多数先前的金属相关CSVD研究仅关注单一影像特征，从而限制了对金属暴露对大脑整体影响的理解。相比之下，总CSVD负担评分整合了四个核心影像指标，以捕捉累积损伤，且很少有研究系统地考察其与多种金属的关联[10]。此外，现有研究仅关注单一金属暴露对CSVD的影响，忽略了实际环境中多种金属混合暴露的情况。迄今为止，尚未有研究全面探讨多种金属暴露对总CSVD负担的影响。
可以看出，关于金属暴露与CSVD之间关联的研究非常有限，特别是缺乏关于多种金属混合暴露和总CSVD负担的系统研究。在这项研究中，我们旨在基于中国人群进行一项横断面研究，以探讨多种血浆金属与CSVD之间的关联。
研究设计与人群
本研究参与者来自在中国河北省唐山市进行的“开滦研究”（Kailuan Study）基础上的多模态医学影像研究（META-KLS）。该研究始于2006年，通过群集抽样招募了超过17万名参与者，选取了11个子单位（例如煤矿、行政中心、附属医院）作为样本。参与者包括在职员工和退休人员。研究旨在全面探讨环境因素与
研究参与者特征
在纳入分析的1206名参与者中，764人（63.3%）被诊断为CSVD患者。与没有CSVD的参与者相比，CSVD患者更可能年龄较大、男性、吸烟者、饮酒者、BMI≥24 kg/m2、收缩压≥140 mmHg、舒张压≥90 mmHg，并且正在使用降压药、降胆固醇药或降糖药（所有P值<0.05）（表1）。血浆金属浓度的分布列在表S2中。
讨论
据我们所知，这是第一项基于脑MRI研究多种金属暴露与CSVD总负担之间关联的研究。通过对中国人群进行横断面研究，我们发现血浆中镉（Cd）、铯（Cs）、铜（Cu）和铅（Pb）水平的升高与总CSVD负担增加相关，无论是在单一金属模型还是多金属模型中都是如此。经过FDR校正后，虽然没有金属与CSVD的存在显著相关，但镉（Cd）、铯（Cs）、镁（Mg）和铅（Pb）仍显示出一致的阳性关联
结论
总之，这项研究首次探讨了金属暴露与总CSVD负担及CSVD存在之间的关联，结果表明某些金属与CSVD的风险呈正相关。我们的横断面发现虽然不能确定因果关系，但强调了金属暴露与CSVD之间潜在的关联。这些关联需要进一步的前瞻性验证，例如通过队列研究或干预性研究。
环境意义
本研究将血浆中镉（Cd）、铯（Cs）、铜（Cu）和铅（Pb）的水平与脑小血管疾病（CSVD）总负担的增加联系起来，同时多种金属的混合暴露也与CSVD呈不良关联。这些发现引起了人们对环境金属暴露与CSVD结果之间潜在相关性的关注，为进一步研究金属是否可能作为CSVD的风险因素提供了方向。
伦理批准和参与同意
“开滦研究”（Kailuan Study）及基于该研究的多模态医学影像研究（META-KLS）已获得开滦总医院医学伦理委员会的批准（IRB编号：2006 No.5和2021002）。所有程序均遵循《赫尔辛基宣言》的原则进行，每位参与者均签署了书面知情同意书。
作者贡献声明
吴守玲：监督、资源管理、项目统筹、概念构思。王振昌：监督、资源管理、项目统筹、概念构思。雷正：撰写初稿、数据可视化、方法学设计、调查实施、数据分析、概念构思。田瑶华：监督、资源管理、项目统筹、方法学设计、概念构思。曾浩龙：监督、资源管理、方法学设计、调查实施、数据分析、概念构思。应慧：利益冲突声明
作者声明没有已知的利益冲突或个人关系可能影响本文的研究结果。
致谢
感谢所有参与这项研究的个人，包括参与者、临床医生、护士和技术人员。
