孕期间接触细颗粒物及其成分与新生儿体内的氨基酸和酰基肉碱水平有关

《Journal of Hazardous Materials》：Prenatal exposure to fine particulate matter and its components is associated with neonatal amino acids and acylcarnitines

Ning Chen等研究了上海4802名母-婴对中 prenatal PM2.5暴露与新生儿血氨基酸（AA）和酰基肉碱（AC）谱的定量关联，发现PM2.5中残有机物（estimated）是主要致变成分，中期妊娠暴露对AA代谢和尿素循环影响显著，晚孕期则更关联支链脂肪酸氧化。甲状腺激素可能部分介导效应，但未达统计显著。

　　

宁晨|云黄|王建英|金红|孙坤|张俊|田瑶华

华中科技大学同济医学院公共卫生学院环境与健康重点实验室及国家环境健康重点实验室（孵化器），中国武汉香港路13号，430030

摘要

关于产前暴露于细颗粒物（PM_2.5）及其成分与新生儿血液氨基酸（AA）和酰基肉碱（AC）谱型的定量关联，以及关键的暴露窗口，目前仍知之甚少。利用上海的一个出生队列数据，我们在4,802对母婴中对这些关联进行了研究，代谢物水平通过液相色谱-串联质谱法进行测量。所有新生儿代谢物水平均进行了对数转换和标准化处理。研究发现，产前PM_2.5暴露每增加一个四分位数区间，与18种新生儿代谢物水平显著相关。具体而言，天冬氨酸（β: 0.395）、甘氨酸（β: 0.364）和中链酰基肉碱（C6DC（β: 0.374）、C10（β: 0.409）、C12（β: 0.378）的水平升高，而精氨酸（β: -0.465）、瓜氨酸（β: -0.355）和短链酰基肉碱（C2（β: -0.376）、C3（β: -0.349）、C4（β: -0.554）的水平降低。通路分析揭示了与产前PM_2.5暴露相关的四个代谢通路：尿素循环、支链脂肪酸氧化、精氨酸和脯氨酸代谢以及天冬氨酸代谢。在PM_2.5成分中，有机物质（估算值）是主要贡献者。妊娠中期暴露与氨基酸代谢和尿素循环通路的相关性最强，而妊娠晚期暴露则与支链脂肪酸氧化的相关性更强。中介分析表明，PM_2.5及其成分与谷氨酰胺和短链酰基肉碱的关联可能存在较小的甲状腺刺激激素介导效应，但结果在统计学上并不显著。总体而言，产前暴露于PM_2.5与新生儿氨基酸和酰基肉碱的变化显著相关，其中有机物质（估算值）是PM_2.5的最重要成分。

引言

细颗粒物（PM_2.5）对全球环境和公共健康构成威胁，尤其是在低收入和中等收入国家[1]。产前PM_2.5暴露与多种不良出生结局有关，包括早产、低出生体重[2]、神经行为发育障碍[3]、胎儿糖脂代谢紊乱[4]和先天性心脏病[5]。在这些多样的影响中，代谢失调现在被认为是这些不良结局的核心机制。新兴证据表明，PM_2.5暴露可能通过多种机制影响关键代谢通路。例如，作为能量代谢中心枢纽的线粒体极易受到PM_2.5的损伤[6]。线粒体功能障碍会导致三磷酸腺苷（ATP）生成受损和三羧酸（TCA）循环紊乱。这些紊乱通常伴随着细胞能量代谢的变化，包括氨基酸（AA）代谢下调和脂质代谢上调[7]。PM_2.5还与炎症通路的激活有关，这会加剧全身炎症并导致代谢失调[8]、[9]。此外，表观遗传修饰也可能在PM_2.5引起的代谢改变中起作用[10]、[11]。这些机制共同强调了炎症、氧化应激和代谢平衡在应对PM_2.5暴露时的复杂相互作用，突显了进一步研究代谢重编程作为其发育毒性潜在介导因素的必要性。现有研究表明，成人暴露于PM_2.5与多种代谢物水平异常显著相关，包括氨基酸和酰基肉碱（ACs）[12]、[13]。对于新生儿而言，氨基酸是蛋白质合成、神经发育和能量代谢的核心调节因子[14]、[15]。酰基肉碱是由脂肪酸与L-肉碱结合形成的酯类，主要负责将酰基团转运到线粒体基质中进行β-氧化和能量产生[16]。除了在脂肪酸氧化和能量供应中的作用外，短链酰基肉碱对新生儿生长发育也至关重要，因为它们还是神经递质合成的前体[17]。此外，血液中的长链酰基肉碱谱型已成为新生儿筛查和诊断线粒体脂肪酸氧化障碍的金标准[18]、[19]。最近的研究还发现，新生儿氨基酸和酰基肉碱的异常不仅与先天性代谢缺陷和婴儿猝死综合征直接相关[20]、[21]，还可能与长期不良结局（如代谢疾病和神经发育障碍）的风险增加有关[22]、[23]。因此，阐明产前PM_2.5暴露对新生儿氨基酸和酰基肉碱代谢的影响具有重要的公共卫生意义。

两项最近的非靶向代谢组学研究探讨了产前PM_2.5暴露与新生儿粪便代谢物之间的关联。Holzhausen等人观察到在美国219名一个月大的新生儿中，产前PM_2.5暴露与粪便代谢物谱型之间存在显著相关性，如色氨酸、组氨酸、C2和C10[24]。同时，Lu等人对中国孝感的294对母婴进行了胎粪代谢组学分析，并报告了妊娠中期PM_2.5暴露与苏氨酸、赖氨酸、亮氨酸和葡萄糖等关键代谢物之间的关联[3]。这些研究为产前PM_2.5暴露引起的代谢改变提供了初步证据。然而，这些研究受样本量较小的限制。此外，虽然非靶向代谢组学具有广泛的筛查能力，但其定量精度相对较低，且特定代谢物的生物学解释存在挑战。更重要的是，粪便代谢物主要反映肠道微生物群的代谢活动和局部屏障功能[25]，其检测范围仅限于胃肠道微环境，难以全面代表全身代谢稳态和跨器官内分泌调节网络。相比之下，血液代谢组学分析循环系统的代谢物谱型，能更直接反映母体-胎盘-胎儿单元内的多维相互作用以及身体的整体代谢动态。这种方法已广泛用于研究新生儿的代谢特征[14]、[26]、[27]、[28]。这种区别至关重要，因为最新证据证实不同样本类型的代谢谱型存在显著差异[29]。然而，目前尚无研究专门探讨产前PM_2.5暴露与新生儿血液中氨基酸和酰基肉碱谱型之间的关联。

此外，PM_2.5是由多种成分组成的复杂混合物，如黑碳（BC）、有机物质（OM）、氯化物（Cl^-）、硫酸盐（SO₄^2-）、铵（NH₄⁺）和硝酸盐（NO₃^-），每种成分都具有不同的健康影响，并可能引起不同的代谢改变[30]、[31]。因此，识别最具危害性的成分对于制定有针对性的污染控制政策至关重要。然而，目前尚无系统研究PM_2.5成分暴露与新生儿血液代谢物之间的关联。

为了解决这些空白，我们假设产前暴露于PM_2.5及其特定化学成分与新生儿氨基酸和酰基肉碱之间存在显著关联，而这些关联可能部分由甲状腺激素功能障碍介导。这一假设基于新兴证据，即产前PM_2.5暴露与甲状腺功能障碍有关[32]，后者可能进一步影响氨基酸和酰基肉碱代谢[33]、[34]。本研究的主要贡献有三方面：1）这是首项系统研究产前PM_2.5暴露与新生儿血液中氨基酸和酰基肉碱关联的流行病学研究，为了解胎儿代谢提供了直接窗口。2）除了总PM_2.5质量外，我们还旨在确定与观察到的代谢变化最密切相关的具体成分，为针对特定来源的调节政策提供新的见解。3）我们还探讨了甲状腺功能的潜在中介作用，从而阐明PM_2.5暴露与新生儿代谢改变之间的生物学通路。因此，我们利用上海的一个出生队列来量化产前PM_2.5及其成分暴露与新生儿氨基酸和酰基肉碱水平之间的关联，确定关键暴露窗口，并评估甲状腺刺激激素（TSH）在这些关联中的中介作用。

研究设计

本研究使用了2016年在上海新华医院建立的早期生命计划（Early Life Plan）前瞻性出生队列的数据。符合条件的妇女需满足以下标准：[1] 是上海的注册常住居民；[2] 年龄在18岁或以上；[3] 计划在新华医院接受产前护理并分娩；[4] 同意至少进行两年的随访。在招募过程中，我们收集了妇女的社会人口统计信息、生活方式、医疗历史等数据

研究参与者基本特征

表1展示了本研究中包含的4,802对母婴的基本信息。这些母亲在招募时的中位[IQR]年龄为30.00 [28.00, 33.00]岁，BMI为21.45 [19.57, 23.73] kg/m²。超过一半的母亲是初产妇，大多数在怀孕期间未暴露于二手烟。中位[IQR]妊娠期为39.00 [38.00, 39.00]周，53.6%的新生儿为男性。补充图S3显示了空间分布

讨论

据我们所知，这是首次研究产前PM_2.5及其成分暴露与新生儿循环中氨基酸和酰基肉碱水平之间的关联。本研究包括来自上海的4,802对母婴，发现产前PM_2.5及其成分暴露与新生儿氨基酸和酰基肉碱水平之间存在显著关联。四个探索性通路，包括精氨酸和脯氨酸代谢、支链脂肪酸氧化、尿素循环和天冬氨酸代谢，与这些关联有关

环境意义

产前PM_2.5暴露与尿素循环、支链脂肪酸氧化和氨基酸代谢有关，其中有机物质（估算值）是主要贡献者。妊娠中期暴露（第19-22周）与氨基酸代谢和尿素循环的相关性最强，而妊娠晚期暴露（第30-35周）与支链脂肪酸氧化的相关性更强。这些发现为相关假说提供了初步证据

伦理批准和参与同意

本研究获得了新华医院伦理委员会的批准（批准编号：XHEC-C-2016-016）。所有参与者或其法定监护人已签署书面知情同意书，同意加入出生队列并同意在后续研究中使用新生儿干血斑样本。

作者贡献声明

孙坤： 数据整理。张俊： 写作 – 审稿与编辑、监督、数据整理、概念化。王建英： 方法学、正式分析。金红： 数据整理。田瑶华： 写作 – 审稿与编辑、监督、方法学、概念化。宁晨： 写作 – 原稿撰写、方法学、正式分析、概念化。云黄： 写作 – 原稿撰写、方法学、数据整理、概念化。

利益冲突声明

作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。

致谢

我们感谢早期生命计划队列的所有工作人员和参与者的宝贵贡献。该项目部分得到了上海市卫生委员会的支持（2020CXJQ01）。

利益冲突声明

作者声明没有财务利益冲突。

代码可用性

逐步QGIS操作指南和分析代码已永久存档，并可在Zenodo上获取，分别位于https://doi.org/10.5281/zenodo.17720511和https://doi.org/10.5281/zenodo.17719187。