《Journal of Hazardous Materials》：Exposomic analysis of emerging contaminants associated with lung cancer risk and recurrence using pseudo-targeted LC–MS/MS
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肺癌患者血清中新兴污染物暴露及协同效应研究。采用伪靶向LC-MS/MS方法分析350种化学污染物，发现邻苯二甲酸单甲酯（MMPA）、全氟辛烷磺酸和西玛嗪显著升高。混合模型显示多污染物协同作用增强致癌风险，蛋白质组学证实MMPA暴露导致染色质重排、自噬及免疫通路失调。首次建立医院队列的血清暴露组学平台，为环境致癌机制及风险防控提供新靶点。
郭梦哲|杜薇薇|王翔|刘学奎|孙荣荣|于桂萍|潘元江|张友伟
中国徐州医科大学附属医院，徐州中心医院，221000
摘要
肺癌仍然是癌症相关死亡的主要原因。从未吸烟者中肺癌发病率的上升凸显了环境暴露的影响，尤其是新兴关注污染物（CECs）——这是一类大多未受监管、具有潜在致癌性的化学物质。然而，它们与肺癌风险和预后的关系尚未明确。为了解决这一问题，我们开发了一种稳健且灵敏的伪靶向LC-MS/MS暴露组学平台，使用97个参考标准对570名肺癌患者和307名健康对照组中的350种血清CECs进行了半定量分析。该方法在所有参与者中均表现出高分析可靠性，检测到了228种CECs。几种化合物——包括邻苯二甲酸单甲酯（MMPA）、全氟辛烷磺酸和西玛津——在患者体内的水平显著升高。混合模型证实了共同暴露的协同效应，在75例术后复发病例中，MMPA、双酚G和Irganox 245被确定为关键复发相关化学物质。绝对定量结果显示，患者血清中的MMPA水平（83.09 μg/L）显著高于对照组（57.19 μg/L）。对MMPA暴露的A549肺癌细胞的蛋白质组学分析显示，与染色质重塑、自噬、细胞色素P450代谢和免疫功能相关的通路出现失调。本研究结合了暴露组学和蛋白质组学，以识别与肺癌发展和复发相关的CECs，为环境因素的作用及疾病进展中的潜在分子靶点提供了新的见解。
部分内容摘录
引言
根据国际癌症研究机构（IARC）的最新数据，肺癌仍然是全球癌症相关死亡的主要原因，占新发病例的12.4%和癌症死亡率的18.7%。每年有超过180万人因此丧生，它是男性和女性癌症死亡的首要原因[1]。在中国，肺癌在发病率和死亡率方面均居所有恶性肿瘤之首[2]。全球范围内，其五年净生存率也是最低的之一。
使用97个参考标准开发针对350种CECs的伪靶向分析方法
我们通过结构化的三步方法开发了一种用于分析CECs的伪靶向暴露组学策略。第一步，从已发表的文献和中国国家健康与营养调查数据库中确定了关键的人类暴露相关CECs。选择了97种化合物——68种在正离子模式下，29种在负离子模式下——这些化合物都有可用的分析标准，以确保定量可靠性。
第二步，进一步筛选了候选化合物
建立血清暴露组学检测方法
我们建立了一种伪靶向LC-MS/MS方法，使用97个代表性标准来分析人体血清中的350种CECs（表S1）。
使用水（溶剂A）和甲醇：乙腈（85:15，v/v）（溶剂B）实现了最佳色谱分离效果（图S1）。添加8 mM甲酸铵可增强信号强度（图S2A），而乙酸乙酯/正己烷（3:2，v/v）被确定为最有效的提取溶剂（图S2B）。
验证测试确认了该方法在一天内的稳定性
讨论
环境因素在肺癌研究中仍占据核心地位。徐等人发现细颗粒物（PM）是病原性生物气溶胶的潜在载体，会导致与雾霾相关的呼吸系统疾病[43]。基于此，我们的大规模队列研究结合了靶向血清暴露组学和流行病学分析，以探讨CECs在肺癌发生和复发中的作用。据我们所知，这是首次在医院环境中使用伪靶向方法进行的相关研究。
结论
我们开发了一个能够分析350种CECs的暴露组学平台，解决了之前在化学物质覆盖范围上的限制。这种方法使得能够全面评估现实世界中的多CECs暴露情况。混合模型（WQS、分位数g计算、BKMR）证实，共同暴露显著增加了肺癌风险。确定了9种高风险CECs，包括SMZ和MMPA，为环境风险评估和监管行动提供了关键靶点。
作者贡献声明
张友伟：项目管理、方法学、研究、资金获取。于桂萍：资源协调、方法学、研究。潘元江：初稿撰写、项目管理、方法学。郭梦哲：审稿与编辑、初稿撰写、数据分析。刘学奎：初稿撰写、验证、数据管理。孙荣荣：资源协调、方法学、研究。杜薇薇：方法学、数据分析。王翔：资源协调
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。
致谢
我们感谢国家自然科学基金重点项目（编号22336004）、国家自然科学基金（编号82172892）、江苏省“十四五”期间重点医学学科基金（编号ZDXK202237）、江苏省卫生健康委员会科研项目（M2024101）以及无锡市卫生健康委员会科研项目（M202316）的支持。
