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本研究创新性地将生理活性硒（Se）整合到长余辉纳米材料中，合成了具有肿瘤抑制功能的Se掺杂Zn3Ga2?4/3xGe1?xSe2xO8纳米材料（ZGSO）。通过Nd3+掺杂延长余辉时间，并与RSL3协同作用，通过耗竭GSH和激活铁依赖性细胞凋亡（ferroptosis）双重机制，实现高效靶向肿瘤治疗，同时减少正常组织炎症反应。
王云健|吴鹏程|娄胜凯|张宇琦|张宏碧|刘伟生|杨璐|沈荣
中国甘肃省有色金属化学与资源利用重点实验室及应用有机化学国家重点实验室，兰州大学化学与化工学院，兰州730000
摘要
长余辉材料相较于生物成像材料具有优势，因为它们不需要实时激发，从而避免了组织自荧光的干扰。然而，传统的长余辉材料仅作为具有单一发光功能的成像载体，这极大地限制了它们的应用。在本研究中，我们创新地将生理活性硒（Se）引入长余辉材料中，合成了具有天然选择性肿瘤抑制特性的硒基长余辉纳米材料（Zn3Ga2?4/3xGe1?xSe2xO8，简称ZGSO）。Nd3+掺杂可以有效延长余辉时间，与硒基长余辉材料相匹配。值得注意的是，ZGSO:Cr/Nd甚至还能促进正常细胞的增殖。利用硒在正常细胞和肿瘤细胞中的双模效应，我们将其与铁死亡（ferroptosis）激活剂RSL3结合，实现了协同效应。最终得到的复合材料粒径约为100纳米。生物实验表明，这种复合材料对小鼠体内的眼肿瘤表现出高度特异性的抑制作用，在2周的治疗过程中对正常眼部组织的炎症反应极小。总体而言，这种方法展示了稀土离子掺杂多功能长余辉载体的重要研究价值。
引言
脉络膜黑色素瘤（CM）是成人常见的原发性眼内恶性肿瘤[1]。由于该疾病具有转移倾向，目前临床实践中通常采用眼球摘除术；然而，这往往会导致患者面部损伤、生活不便，甚至造成心理创伤[2]。如何在避免眼球摘除的同时提高治疗效果是研究CM治疗的关键。传统化疗方法存在药物利用率低和全身毒性高的缺点，尤其是由于眼睛和头部存在复杂的屏障系统[3]、[4]、[5]。基于这些考虑，利用纳米颗粒作为载体的直接眼内给药策略已成为提高药物积累和延长代谢滞留时间的有效方法。无机纳米颗粒通过严格的选择材料和高度可控的物理化学性质，可以有效调节其靶向能力、积累和代谢[6]、[7]、[8]、[9]。此外，有效的药物滞留能力可以避免多次注射的风险，包括干扰患者的日常生活以及可能由微创伤口引起的并发症。因此，选择和构建合适的纳米复合材料是CM治疗研究中的重要突破。
长余辉材料的特点是在停止预激发后仍能持续发光。它们在生物成像应用中具有优势，因为可以有效减少生物组织背景自荧光的干扰[10]、[11]。长余辉材料的激发和发射波长可调，这得益于基质和掺杂离子的可设计性，使得可以根据特定需求开发长余辉纳米材料[12]、[13]。近红外（NIR）窗口在深层组织穿透方面的有效性已在临床眼科激光治疗中得到验证和应用[14]、[15]、[16]。稀土掺杂材料在近红外生物材料领域具有独特优势[17]、[18]、[19]。因此，能够被红光或NIR光反复激活的长余辉纳米颗粒作为药物载体具有显著优势，因为它们具有优异的成像灵敏度和高信噪比。这使它们非常适合用于体内长时间成像，例如术中导航[20]、[21]。然而，传统的长余辉材料载体缺乏治疗能力。在这里，我们通过创新的材料设计合成了首个具有天然肿瘤抑制特性的长余辉纳米载体。
硒（Se）是人体中重要的微量元素。在正常（低）营养水平下，某些硒基化合物表现出抗氧化特性，这取决于硒的具体形式[22]。相反，当硒过量时，它会表现出促氧化作用并促进肿瘤细胞凋亡。许多研究探讨了硒在癌症和炎症中的战略作用[23]、[24]、[25]、[26]、[27]。硒位于元素周期表的金属-非金属交界处，其离子半径与锗（Ge）相似。通过适当的方法和应用，硒可以整合到长余辉材料中，开发出具有天然抗肿瘤能力的核心，从而克服了传统长余辉材料通常仅限于单一功能的局限。
离子干扰疗法（IIT）是一种新兴的肿瘤治疗策略，旨在调节目标细胞或特定微环境中的离子平衡，以诱导所需的生物效应[28]、[29]、[30]。铁死亡是一种依赖铁的程序性细胞死亡形式，其特征是细胞膜上过氧化脂质的过度积累[31]、[32]。铁参与芬顿反应（Fenton reactions）产生·OH，从而引发脂质过氧化（LPO）。因此，细胞内铁离子和活性氧（ROS）的积累促进了细胞的铁死亡。然而，LPO的效应可能会受到细胞内在防御机制（如谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）的阻碍。铁死亡的上下游途径最终通过直接或间接影响谷胱甘肽过氧化物酶（GPXs）的活性来发挥作用[33]、[34]。GPX4是一种硒蛋白，是GPXs家族中唯一负责还原细胞内脂质过氧化物的成员。因此，抑制GPX4的活性对铁死亡至关重要。RSL3是一种有效的GPX4抑制剂，但其缺乏靶向能力是一个局限性[35]。
肿瘤细胞抵御氧化应激的另一种机制是谷胱甘肽（GSH）的过度表达[36]、[37]。作为重要的抗氧化剂和自由基清除剂，GSH在GPX4催化消除脂质过氧化物过程中起着关键作用，而GPX4需要GSH作为辅因子[38]。因此，GSH的耗竭可能会通过破坏其再激活循环间接抑制GPX4的活性，导致脂质过氧化物的积累和铁死亡的诱导。二硫键在药物输送系统中可以作为还原敏感的连接剂，并被GSH还原为亲水性巯基[39]、[40]、[41]。鉴于几乎所有癌细胞系中都过度表达GSH，因此在肿瘤细胞中比在正常细胞中更有可能发生GSH水平升高的还原过程[42]。当二硫键与靶向剂结合使用时，这种正常细胞和肿瘤细胞之间的差异性细胞毒性和肿瘤选择性可以增强活性药物成分的释放，并调节肿瘤细胞内的细胞环境，这对于减轻药物的毒性副作用具有重要意义。
基于上述概念，我们设计并成功合成了一种多功能核壳纳米复合材料，即Nd3+掺杂的硒基长余辉核心（ZGSO:Cr/Nd），其表面涂覆了负载有铁死亡诱导剂和靶向剂的MOF。使用二硫键修饰的透明质酸（HA）进行表面修饰，以实现包括GSH耗竭、离子干扰疗法（IIT）和铁死亡在内的协同治疗机制。HA的外层设计用于有效靶向肿瘤细胞，而二硫键通过耗尽GSH水平来调节肿瘤细胞的细胞内环境。暴露的Fe/UiO-66通过芬顿反应发挥作用，同时释放的RSL3抑制GPX4的活性，共同诱导肿瘤细胞的铁死亡。基于硒的长余辉载体核心不仅作为成像剂，还天然促进氧化并抑制肿瘤细胞增殖。生物实验表明，这种简化后的复合材料在保持优异的肿瘤抑制效果的同时，代谢毒性和炎症反应较低。这种方法使单一材料具备多种功能，为肿瘤治疗材料的设计提供了一种新策略。
ZGSO:Cr/Nd长余辉纳米颗粒的合成
最终产品量为1 mmol，准确称量GeO2、NaHCO3和Na2SeO3并放入烧瓶中。然后将混合物分散在超纯水中，剧烈搅拌直至形成均匀的糊状物。接着，在10 mL离心管中溶解Zn(NO3)3·6H2O、Ga(NO3)3·xH2O、Cr(NO3)3·9H2O、Nd(NO3)3·5H2O等金属硝酸盐，再将此混合物加入烧瓶中并搅拌1.5小时。最后将所得混合物转移到特氟龙内衬的高压釜中并维持适当温度
ZGSO:Cr/Nd的逐步构建
与缺乏治疗能力的简单载体不同，这种载体本身具有生物功能，可以显著降低生理毒性和代谢负担。因此，在疾病治疗背景下，设计成分更少且功能更强的纳米平台已成为研究的热点。基于硒显著的抗肿瘤特性及其在关键生物过程中的作用，硒被广泛整合到
结论
传统的长余辉材料仅限于作为发光载体使用。在本研究中，我们首次成功合成了具有肿瘤抑制特性的硒基长余辉纳米颗粒。硒因其生理活性而被引入到尖晶石结构的长余辉材料中，利用了尖晶石结构的高机械强度和化学/热稳定性。Nd3+掺杂可以有效延长余辉时间
利益冲突声明
作者声明没有可能影响本研究报告工作的任何财务利益或个人关系。
? 作者声明他们没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。
致谢
本研究还得到了兰州大学第二医院和临床医学院的崔英科技创新计划（CY2024-MS-B12）的资助。
