针对单能离子的群体剂量-反应模型，以及与空间辐射致癌作用相关的剂量研究

本研究提出了一种集成多剂量响应模型的 ensemble 方法，用于准确评估空间辐射中高 LET 离子对生物效应的影响，特别是癌症风险。通过结合实验数据，该方法通过性能统计加权整合不同模型，有效处理数据稀疏和模型不确定性问题，为空间辐射质量因子（QF）及不确定性的客观构建奠定基础。

　　

T.C. 斯拉巴 | F. 波安特

美国宇航局兰利研究中心，弗吉尼亚州汉普顿 23681

摘要

对于未来的月球或火星任务而言，暴露于太空辐射是一个重要的风险因素，需要准确的风险评估工具来指导和评估缓解策略。美国宇航局已经开发了一个癌症风险评估模型来进行此类预测，但与辐射质量和剂量率效应相关的不确定性仍然很大。质量因子（QF）用于描述太空中发现的辐射类型与地球上辐射相比，在诱发健康效应（本例中为致癌作用）方面的增强效果。太空辐射的QF是基于描述地面实验数据的剂量-反应模型制定的，这些数据涵盖了不同剂量的离子和伽马射线暴露情况。在尝试开发此类模型时面临两个挑战：首先，收集到的数据仅涵盖了高能混合场太空环境中的一部分粒子类型和能量；其次，基于地面的动物致癌研究数量有限，因此需要使用替代生物终点。需要稳健的方法来描述现有数据并在没有数据的情况下进行预测。在这项工作中，提出了一个集成剂量-反应模型，作为改进用于太空辐射风险评估的QF的新基础的第一步。该集成模型基于一个通用的剂量-反应模型框架，其中包括代表靶向效应、非靶向效应以及细胞杀伤/灭活的术语。收集了这些关键剂量-反应组分的各种选项，共得到了378个集成成员。这些成员根据基于性能的统计指标进行加权，该指标是通过将每个成员与实验数据进行比较来确定的。考虑了三个相关的全球实验数据集（每个数据集涵盖了一系列粒子类型和剂量），并使用它们来展示结果。然后使用集成剂量-反应模型来计算辐射质量指标，如相对生物效应（RBE）和相对效应比（RER）。实验统计不确定性通过RBE/RER计算得到传播。研究表明，集成剂量-反应模型为构建太空辐射的QF及其相关不确定性提供了客观和稳健的基础。

引言

参与深空探索任务的人类持续暴露在复杂的辐射场中，其中包含多种高能粒子，如氢、氦和重离子。这些高能初级离子能够穿透屏蔽层和组织，并引发核相互作用，产生次级粒子，如中子和π介子。必须准确量化由此类暴露引起的健康风险，以确保宇航员的安全和任务的成功。目前用于预测太空辐射诱发癌症风险的方法依赖于从原子弹幸存者寿命研究（LSS）中得出的流行病学模型的转化 [Grant等人，2017年]。其中一个关键的转化组件是质量因子（QF），它考虑了太空中辐射粒子与原子弹主要产生的低线性能量传递（LET）辐射相比的增强生物效应。QF也是太空辐射癌症风险预测中不确定性的主要驱动因素 [Cucinotta等人，2013年；Simonsen和Slaba，2021年]。

创建太空辐射QF的方法首先是从开发和校准剂量-反应模型开始，以再现从动物或细胞急性暴露中获得的相关粒子类型和剂量的有限地面实验放射生物学数据。这些模型还必须能够可靠地预测太空中存在的大量粒子类型和能量的生物反应，而目前缺乏基于地面的实验数据。因此，需要能够预测粒子类型依赖性的全球剂量-反应模型，而不是分别为每种粒子类型校准的单一模型。全球剂量-反应模型可用于计算相对生物效应（RBE）[ICRP 2003] 或相对效应比（RER）[Shuryak等人，2017]，从而为太空环境中的任何高能离子分配QF值。重要的是，QF及其相关不确定性必须能够明确追溯到剂量-反应模型的假设和支持性实验数据集，以便结果具有高度的清晰度和透明度，从而能够有效地与广泛的利益相关者沟通 [NASEM 2021]。

已经开发了全球剂量-反应模型来描述涉及单能离子暴露的实验数据，这些离子与太空辐射致癌作用有关 [Chang等人，2016年；Slaba等人，2025年；Xu等人，2025年]。这些模型要么是完全参数化的（即曲线拟合），要么是具有生物物理基础的半经验模型，通常包括三个主要组成部分：靶向效应（TE）、非靶向效应（NTE）和细胞杀伤/灭活（CK）。收集了这些关键剂量-反应组分的各种选项，共得到378个集成成员。这些成员根据基于性能的统计指标进行加权，该指标是通过将每个成员与实验数据进行比较来确定的。考虑了三个相关的全球实验数据集（每个数据集涵盖一系列粒子类型和剂量），并使用它们来展示结果。然后使用集成剂量-反应模型来计算辐射质量指标，如相对生物效应（RBE）和相对效应比（RER）。实验统计不确定性通过RBE/RER计算得到传播。研究表明，集成剂量-反应模型为构建太空辐射的QF及其相关不确定性提供了客观和稳健的基础。

引言

参与深空探索任务的人类不断暴露在复杂的辐射场中，其中包含多种高能粒子，包括氢、氦和重离子。这些高能初级离子可以穿透屏蔽层和组织，并引发核相互作用，产生次级粒子，如中子和π介子。必须准确量化由此类暴露引起的健康风险，以确保宇航员的安全和任务的成功。目前用于预测太空辐射诱发癌症风险的方法依赖于从原子弹幸存者的寿命研究（LSS）中得出的流行病学模型的转化 [Grant等人，2017年]。其中一个关键的转化组件是质量因子（QF），它考虑了太空中辐射粒子与原子弹主要产生的低线性能量传递（LET）辐射相比的增强生物效应。QF也是太空辐射癌症风险预测中不确定性的主要驱动因素 [Cucinotta等人，2013年；Simonsen和Slaba，2021年]。

创建太空辐射QF的方法首先是从开发和校准剂量-反应模型开始，以再现从动物或细胞急性暴露中获得的相关粒子类型和剂量的有限地面实验放射生物学数据。这些模型还必须能够可靠地预测太空中存在的大量粒子类型和能量的生物反应，而这些粒子类型和能量目前缺乏地面实验数据。因此，需要能够预测粒子类型依赖性的全球剂量-反应模型，而不是分别为每种粒子类型校准的单一模型。全球剂量-反应模型可用于计算相对生物效应（RBE）[ICRP 2003] 或相对效应比（RER）[Shuryak等人，2017]，从而为太空环境中的任何高能离子分配QF值。重要的是，QF及其相关不确定性必须能够明确追溯到剂量-反应模型的假设和支持性实验数据集，以便结果具有高度的清晰度和透明度，从而能够有效地与广泛的利益相关者沟通 [NASEM 2021]。

已经开发了全球剂量-反应模型来描述涉及单能离子暴露的实验数据，这些离子与太空辐射致癌作用有关 [Chang等人，2016年；Slaba等人，2025年；Xu等人，2025年]。这些模型要么是完全参数化的（即曲线拟合），要么是具有生物物理基础的半经验模型，通常包括三个主要组成部分：靶向效应（TE）、非靶向效应（NTE）和细胞杀伤/灭活（CK）。TE指的是来自敏感目标（如细胞核）的生物反应，这些目标从暴露中接受了非零能量沉积。NTE指的是来自未受辐射目标的生物反应，通过微环境扰动或其他信号通路 [Shuryak和Brenner，2020年]。CK指的是受到足够辐射的敏感目标，从而抑制了它们直接导致可观察到的致癌结果的能力。

如果有足够的实验数据，就会出现一个问题：应该使用哪种剂量-反应模型作为QF开发的基础。一种方法是确定最准确的剂量-反应模型，这需要一个单一的标准数据集，以便系统地评估现有剂量-反应模型的性能，或者一个在不同实验系统和终点上都能表现最佳的单一剂量-反应模型。到目前为止，这两个要求都尚未实现。

应该注意的是，有三个数据集具有必要的剂量和粒子类型覆盖范围，可以支持全球剂量-反应模型的开发：哈德氏腺肿瘤发生 [Fry等人，1985年；Alpen等人，1993年；Chang等人，2016年]、人类血液淋巴细胞中的染色体异常 [George等人，2003年、2007年、2013年；Hada等人，2014年] 以及人类皮肤成纤维细胞中的染色体异常 [Hada等人，2014年]。然而，即使对于单个数据集，由于可用观察结果的不确定性和相对于太空中存在的广泛粒子类型的有限数据点数量，也很难确定最佳模型。

多模型集成方法为支持QF开发提供了一种替代解决方案。这些方法的优势已在其他地方详细讨论过 [Simonsen和Slaba，2021年；Stabilini等人，2023年]。我们在这里简单指出，现有的实验数据是稀疏的、不确定的，并且涵盖了多个系统和终点，而辐射暴露与癌症之间的潜在生物机制，特别是对于低剂量的重离子，了解甚少 [Patel等人，2020年]。因此，适用于太空中所有粒子类型和剂量的机制模型仍然难以确定。在这种情况下，多模型集成方法提供了一种稳健的方法，可以确定相关剂量和粒子类型范围内的生物反应数据的中心趋势。新的数据和模型也可以纳入集成中，以便在它们可用时纳入新兴的知识和证据。

为此，我们提出了一个适用于LET > 10 keV/μm、离子剂量在0 Gy到2 Gy之间以及用于太空辐射诱发癌症风险评估的QF的生物终点的集成剂量-反应模型。关注这一LET和剂量范围的理由有两个。高LET离子对QF的不确定性有显著贡献，而这又导致了癌症风险评估的不确定性 [Cucinotta等人，2013年；Simonsen和Slaba，2021年]。根据屏蔽情况、太阳周期阶段和总持续时间，火星任务的剂量预计在0.2 Gy到0.5 Gy之间 [Simonsen等人，2020年]；远大于2 Gy的离子剂量也可能导致与癌症发病率和太空辐射QF开发关系不那么直接的生物反应。

该集成模型基于一个通用的剂量-反应模型框架，其中包括TE，并能够考虑（或不考虑）在低剂量（< 0.1 Gy）和高剂量（> 1 Gy，急性）通常观察到的NTE和CK效应的校正。在集成中结合了TE、NTE和CK模型选项，因此当在通用框架内评估所有模型组合时，产生了378个剂量-反应模型作为离子暴露的集成成员。类似地，结合了一部分TE和CK模型，产生了四个剂量-反应模型作为伽马暴露的集成成员，以促进RBE/RER计算。

使用基于性能的客观权重因子 [Stabilini等人，2023年] 将成员及其不确定性合并成单独的多模型集成，用于离子和伽马暴露。这些权重因子基于赤池信息量准则（AIC）[Akaike 1972]，该准则根据模型与实验数据的匹配程度进行量化，并包括与可调参数数量相关的惩罚项（即，随着可调参数数量的增加，模型受到的惩罚也增加）。

将集成剂量-反应模型应用于上述三个实验数据集，并之前用于为NASA的太空癌症风险预测开发QF [Cucinotta等人，2013年]。这些数据集总共包括244个测量结果，涵盖了从0.005到2 Gy的剂量，Z = 6到41的离子，E = 55到5000 MeV/n的能量，以及13到433 keV/μm的LET，如表1所示。接下来，使用集成剂量-反应模型来检查辐射质量的离子和能量依赖性。

研究表明，该集成模型为构建太空辐射质量因子及其相关不确定性提供了稳健的基础。因此，这项工作代表了朝着定义一个新的太空辐射诱发癌症风险评估QF迈出的第一步，该QF的不确定性可以客观地追溯到特定的实验数据集和剂量-反应模型假设。

部分摘录

实验数据

所有实验数据均来自上一节中列出的出版物，并作为补充数据提供。每个数据集的实验设计总结可以在Slaba等人 [2025] 中找到；更多细节可以在上一节提供的参考文献中找到。表1总结了实验数据集涵盖的物理参数范围。本工作中考虑的剂量-反应模型框架旨在表示过量

集成剂量响应

采用了一种可视化方法，同时传达集成成员的权重，并展示了三个实验数据集的选定集成剂量-响应计算。选择的剂量-响应计算涵盖了每个实验终点的广泛LET范围，以展示集成剂量-反应模型的全局能力；本节后面提供了集成剂量-反应模型的定量性能。离子暴露结果分别显示在图1、图2和图3中，针对哈德氏腺

讨论

在本节中，提供了关于集成权重解释、NTE校正和辐射质量结果的额外讨论。通过使用基于性能的权重（如方程（2）和（3）中定义的权重，结合了可用模型来评估集成剂量-响应。这些权重提供了一种基于性能的客观定量方法来组合集成成员，并且还可以提供关于剂量-反应模型的见解

总结

开发了一个集成剂量-反应模型，为改进和/或开发新的太空辐射癌症风险预测的QF提供了稳健的基础。该集成基于一个通用的剂量-反应模型框架，允许评估TE、NTE和CK对生物结果的贡献，目前包括378个成员。TE、NTE和CK选项包含各种剂量和粒子类型依赖性，这影响了

CRediT作者贡献声明

T.C. 斯拉巴：写作 – 审查与编辑，写作 – 原始草稿，可视化，验证，监督，软件，项目管理，方法论，调查，正式分析，数据管理，概念化。F. 波安特：写作 – 审查与编辑，写作 – 原始草稿，验证，正式分析，数据管理。

利益冲突声明

作者没有需要声明的利益冲突。

致谢

这项工作得到了NASA人类研究计划中的太空辐射元素（TCS）和NASA合同80LARC23DA003（FP）的资助。