多组学揭示性别差异对卡介苗（BCG）疫苗效力的关键影响及其机制

《European Journal of Immunology》：Multi-Omics Analysis Reveals Sex-Specific Signatures for BCG Vaccine Efficacy

本研究通过整合免疫细胞、单细胞转录组、蛋白质、代谢物和DNA甲基化等多组学数据，首次系统揭示性别差异对BCG疫苗效力的调控机制，为精准疫苗策略提供新视角。

　　

性别差异显著影响卡介苗（BCG）疫苗效力

基于321名健康志愿者（男女比例均衡）的300BCG队列研究，通过测量接种后14天（短期）和90天（长期）的干扰素-γ（IFN-γ）水平变化评估疫苗效力。数据显示，女性在短期效力中显著优于男性（p=0.034），长期趋势相似但差异减弱。这一发现印证了既往关于性别影响疫苗效果的假说，并首次通过多组学数据量化差异。

个体宿主因素呈现性别特异性关联

体重指数（BMI）与疫苗效力呈负相关，但仅见于男性（短期：r=-0.21，p_FDR-adjust=0.034）。基线IFN-γ水平与效力负相关的现象在男女中均存在，提示高基础免疫状态可能限制疫苗增益。免疫细胞分析显示，男性经典/非经典单核细胞比例与效力正相关，而女性CD8⁺T细胞比例与长期效力负相关，反映免疫策略的性别分化。

DNA甲基化谱揭示表观遗传调控机制

男性中鉴定出334个与长期效力相关的CpG位点（p_FDR-adjust<0.05），富集于VEGFR、mTOR等信号通路；女性相关位点（79个）则富集于转录调控和mRNA监视通路。效应值比较证实性别特异性模式：男性显著位点在男性中效应更强（p_FDR-adjust=3.7×10^-9），反之亦然。关键基因GIPC1（cg14528319）的甲基化可能通过调节细胞迁移影响免疫应答。

单细胞转录组解析免疫细胞功能差异

高应答者（高于IFN-γ变化中位数）分析显示，男性单核细胞中促炎基因模块（如mTOR、TLR通路）显著上调，而女性T细胞中抗原呈递相关基因（如HLA-DQA2）活跃。基因集评分证实男性单核细胞促炎状态与高效力相关（p=0.0083），女性则呈相反趋势，凸显先天免疫与适应性免疫的性别偏好。

蛋白质与代谢物层面确认关键标志物

女性短期效力与IL-10水平正相关（p_FDR-adjust<0.05），该抗炎因子可能通过调节免疫平衡增强应答。蛋白质-代谢物互作网络显示男性中IL-18R1与去甲乌药碱等代谢物显著关联，女性网络则更稀疏，反映分子调控机制的性别异质性。

多组学整合揭示跨层级的协同效应

多组学因子分析（MOFA）识别出男性特有的Factor 6（以代谢物为主导）与短期效力正相关，其负载的Hypogeic acid（抗炎代谢物）和MCP-2（促炎蛋白）印证了促炎环境的关键作用。女性Factor 9（代谢物/蛋白主导）与长期效力关联，但跨性别预测失效，证实机制不可移植性。

研究局限与临床启示

队列局限于欧洲健康人群，未来需纳入多样化样本和遗传数据。本研究表明：男性依赖单核细胞驱动的先天免疫（mTOR/MAPK通路激活），女性侧重抗原呈递和T细胞应答（MHC II类基因上调）。针对性干预（如增强抗原呈递）或可缩小性别间的效力差距，推动疫苗个体化策略发展。