Germacrone通过激活PI3K/Akt信号通路、抑制Ras/MAPK信号通路以及调节巨噬细胞的极化作用，缓解顺铂引起的肾毒性

《The FASEB Journal》：Germacrone Alleviates Cisplatin-Induced Nephrotoxicity by Activating PI3K/Akt Signaling, Inhibiting Ras/MAPK Signaling, and Regulating Macrophage Polarization

姜黄素衍生物germacrone通过激活PI3K/AKT通路抑制Ras/MAPK通路，减少 cisplatin 引发的肾损伤和纤维化，同时调控肾脏和巨噬细胞M2极化，不影响其抗癌效果。

　　

摘要

急性肾损伤（AKI）是顺铂化疗的一种严重并发症，需要新的预防性疗法。Germacrone是一种从姜黄根（Rhizoma Curcuma）中提取的倍半萜类化合物，具有多种药理作用，包括抗炎、抗凋亡和抗氧化作用。本研究旨在探讨Germacrone对AKI的影响及其机制。通过单次高剂量和多次低剂量顺铂诱导的AKI模型以及AKI向慢性肾病（CKD）转化的鼠模型来评估Germacrone的预防效果，并在HK-2和Raw264.7细胞中探究其作用机制。同时建立了乳腺癌肿瘤模型，以研究Germacrone的肾保护作用是否会影响顺铂的抗癌效果。研究发现，Germacrone显著缓解了顺铂治疗小鼠的AKI和纤维化，表现为血清肌酐和血尿素氮（BUN）水平下降以及肾脏病理学改善。Germacrone在体内和体外均能抑制顺铂诱导的细胞凋亡和炎症。RNA测序显示，Germacrone通过PI3K/AKT和Ras/MAPK通路恢复顺铂引起的基因失调，并调节炎症和凋亡过程。抑制这些通路会削弱Germacrone的肾保护作用。此外，Germacrone还能减少巨噬细胞的活化，并通过类似通路在肾脏和Raw264.7细胞中诱导巨噬细胞向M2型极化转变。更重要的是，Germacrone在乳腺癌小鼠模型中保护肾脏的同时，不影响顺铂的化疗效果。因此，Germacrone有望通过相似的信号通路在不同AKI模型和肿瘤模型中发挥普遍的肾保护作用，提示其作为临床辅助疗法以减少顺铂化疗患者的肾毒性潜力。

图形摘要

Germacrone通过激活PI3K/AKT通路并抑制Ras/MAPK通路来减轻顺铂损伤肾脏的炎症和细胞凋亡，从而保护小鼠免受急性肾损伤（AKI）。其肾保护作用还体现在能够促进体内和体外巨噬细胞向M2型极化转变，最终恢复肾小管完整性和肾功能。

利益冲突

作者声明没有利益冲突。

数据可用性声明

本文所述的所有支持性数据均可在文章及图S1–S5中找到。