用吡啶甲碱修饰的脂质能够调控脂质体膜的融合行为，从而实现细胞质中的空间限制性递送

pH响应型脂质体精准调控肿瘤酸性微环境膜融合递送STING激动剂以高效低毒抗肿瘤

　　

摘要

在肿瘤中空间限制融合递送系统的膜融合效应可以提高治疗效果并降低全身毒性。然而，现有的融合调控策略往往存在灵敏度低和单向控制的问题，导致抗肿瘤效果不佳并存在潜在的安全风险。在这里，我们设计了一种吡啶鎓甜菜碱封端的脂质分子——2-(4-((2,3-二(硬脂酰氧)丙基)氨基甲酰)吡啶-1-基)乙酸酯（DSPCPA），作为一种pH响应调节剂，可以精确操控融合脂质体的膜融合行为。通过引入DSPCPA，我们优化了一种自适应、环境响应型的融合脂质体（SENDFUL）的配方，该脂质体能够在酸性肿瘤微环境中快速且可逆地切换膜融合活性。在生理pH值下，由于DSPCPA的两性离子特性，SENDFUL保持负电荷，处于非融合状态。在酸性肿瘤区域（pH 6.5），DSPCPA的质子化使其表面电荷变为正电荷，通过与细胞膜的增强静电相互作用触发特异性肿瘤融合。这种可逆的转变极大地限制了脂质体通过溶酶体进入细胞质的途径，从而最小化了全身毒性。我们利用SENDFUL构建了一种干扰素基因（STING）通路的纳米激动剂，在体外和体内均表现出强烈的抗肿瘤免疫作用，且毒性极低。因此，SENDFUL代表了一种先进的脂质体膜融合空间精确调控策略，为肿瘤特异性细胞内药物递送提供了一个安全高效的平台。

图形摘要

我们开发了一种自适应、环境响应型的融合脂质体（SENDFUL），它可以根据肿瘤的酸性环境可逆地开启或关闭膜融合。这种对膜融合的精确空间控制实现了STING激动剂的安全高效细胞内递送，从而在最小化毒性的同时增强了抗肿瘤效果。

利益冲突

作者声明没有利益冲突。

数据可用性声明

支持本研究结果的数据可在本文的补充材料中找到。