基于7-(苯氨基)-[1,2,4]三唑[4,3-a]嘧啶-5-酮前体的新型五杂-5-H-环戊[b]蒽-4,6-二酮的Hantzsch型区域选择性合成

高效Hantzsch-like三组分合成策略用于新型五氮杂-5H-环庚[b]芘-4,6-二酮衍生物的制备，结合2D-HMBC核磁共振光谱证实结构，并发现替代烷基化路线可显著提高产率和结构多样性，为生物活性分子开发提供新途径。

　　

Mirna T. Helmy | Hamdi M. Hassaneen | Ismail A. Abdelhamid | Ehab M. Zayed | Yara N. Laboud

开罗大学理学院化学系，吉萨，12613，埃及

摘要

我们报道了一种高效的类似Hantzsch的多组分策略，用于合成五氮杂-5H-环戊[b]蒽-4,6-二酮衍生物，该策略使用了7-（苯氨基）[1,2,4]三唑[4,3-a]嘧啶-5-酮作为前体。通过二维异核多键相关（2D-HMBC）光谱技术对化合物的结构进行了确认，排除了区域异构体的可能性。机理研究揭示了Michael加成和环化反应路径。另一种烷基化方法获得了较高的产率和结构多样性，凸显了这些杂环化合物在生物应用中的潜力。

引言

Hantzsch多组分反应是一种成熟的制备1,4-二氢吡啶（DHP）的方法[[1], [2], [3]]，这些化合物具有多种生物活性，包括抗菌[4]、抗氧化[5]、抗炎[6]和抗癌[7], [8], [9]作用。此外，许多1,4-DHP属于公认的生物活性杂环化合物。某些成员（如异速定[10]、尼卡地平[11]和硝苯地平[12]）（图1）作为钙Ca²⁺通道阻滞剂用于治疗高血压和心脏病[[11],[13],[14],[15]]。这种作用机制通过抑制跨膜钙电流来延长平滑肌的松弛时间并降低心肌收缩力[[16],[17],[18],[19],[20]]。近年来，人们研究了分子杂化技术，即通过结合两种药效团来生成更有效且抗药性更强的分子[[21],[22],[23],[24],[25]]。此外，环戊[b]蒽是一种多环芳烃（PAH），是制药生产中的关键前体[[26,27]]。用杂原子替换一个或多个碳原子会显著改变其生物活性[[28,29]]。因此，为了进一步探索生物活性杂环化合物的合成[[30],[31],[32],[33],[34],[35],[36],[37],[38],[39],[40],[41],[42],[43],[44],[45],[46],[47],[48],[49]]，我们致力于开发基于1,2,3a,10,11-五氮杂-5H-环戊[b]蒽-4,6-二酮的杂环化合物。

结果与讨论

选择1,3-二芳基-7-（苯氨基）[1,2,4]三唑[4,3-a]嘧啶-5-酮衍生物3[50]作为目标化合物的前体。它们是通过N-苯基苯肼酰氯1与6-（苯氨基）-2-硫代-2,3-二氢嘧啶-4-酮2[51],[52],[53],[54],[55]在三乙胺存在下直接反应制备的（方案1）。核磁共振（NMR）光谱、X射线晶体结构[56]及相关化合物的理论研究排除了其他潜在的异构体。

结论

我们开发了一种高效的类似Hantzsch的多组分策略，利用三唑嘧啶类前体合成了新型的1,2,3a,10,11-五氮杂-5H-环戊[b]蒽-4,6-二酮衍生物。通过2D-NMR HMBC分析验证了涉及Michael加成和环化的反应机理。另一种烷基化方法获得了较高的产率和结构多样性，证明了这种方法的多功能性。

实验

熔点是在开放式玻璃毛细管中使用Gallenkamp仪器测定的，未进行校正。¹H和¹³C NMR光谱分别在CDCl₃或DMSO–d₆溶剂中，使用Varian Gemini NMR光谱仪在500 MHz和125 MHz频率下记录，以TMS作为内标。质谱数据使用Shimadzu GCMS–QP–1000 EX质谱仪在EI（70 eV）模式下记录。元素分析在开罗大学的微分析中心完成。所有溶剂和试剂均来自商业渠道。

CRediT作者贡献声明

Mirna T. Helmy：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 初稿，软件应用，方法学研究，概念构思。 Hamdi M. Hassaneen：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 初稿，研究工作，概念构思。 Ismail A. Abdelhamid：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 初稿，研究工作，概念构思。 Ehab M. Zayed：软件应用，研究工作，数据分析。 Yara N. Laboud：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 初稿，方法学研究，研究工作。

利益冲突声明

作者声明没有已知的财务利益冲突或个人关系可能影响本文所述的工作。