通过烯烃的氧化裂解直接获得α-氨基酰胺

本工作报道了一种温和高效的金属-free氧化Ugi型反应策略，用于合成单萜及二萜类α-氨基酸酰胺衍生物。该方法通过碘试剂选择性断裂C=C双键生成亚胺中间体，经多组分反应与异氰ides及羧酸副产物结合，实现高原子经济性合成。该策略具有底物普适性强、立体化学保持性好、无需金属催化剂及副产物循环利用等特点，为天然产物的药物化改造提供了新途径。

　　

Jing Li|Fengyu Huang|Qiqi Yin|Xiaoxiao Ru

安徽省生物质寡糖工程技术研究中心，阜阳师范学院化学与材料工程学院，中国安徽省阜阳236037

摘要：

本文报道了一种温和高效的无金属氧化Ugi型反应策略，用于合成萜类-α-氨基酸酰胺衍生物。该方法利用高价碘试剂选择性断裂萜类和其他烯烃中的惰性C=C双键，原位生成氮杂烯烃中间体，随后将其转化为酮亚胺中间体。在温和条件下，这些酮亚胺与异腈和高价碘试剂生成的羧酸副产物发生多组分反应，高效地制备出结构多样的α-氨基酸酰胺衍生物。该反应具有广泛的底物适用性，能够耐受各种芳基/烷基异氰酸酯和羟基，并保持单萜和二萜的立体化学构型。这一合成策略不仅扩展了C=C键断裂在肽类模拟合成中的应用，还为萜类天然产物的高价值修饰提供了简洁的方法，对药物先导化合物的发现和优化具有重大潜力。

引言

α-氨基酰胺作为结合了氨基酸和酰胺骨架的核心药效团，在药物分子和生物活性肽结构中广泛存在，[1]在抗菌、抗肿瘤等领域展现出显著的应用价值，因此成为药物研发中的重要核心骨架。[2]然而，天然肽化合物普遍存在生物稳定性差和生物利用度低的问题，限制了其进一步的转化应用。相比之下，肽类模拟物能够精确模拟生物活性肽的关键构象，并具有优异的成药性，因此成为该领域的研究焦点。[3],[4]其常见的构建策略包括稳定氨基酸修饰、烯烃氨基双功能化及相关转化反应。[5]

烯烃是上述肽类模拟物的关键前体，既可以来源于石化原料，也可以从天然萜类中分离获得。[6]值得注意的是，萜类天然产物也是药物发现的重要宝库，例如青蒿素[7]、紫杉醇[8]以及许多其他著名的药物[9],[10]。如果能够有效地将它们结构中的多种碳环骨架与肽类模拟基团融合，有望显著提升衍生产物的生物活性和成药性。[11]实现这种融合的关键在于对萜类中惰性C=C双键的位点选择性官能化。尽管

目前已有多种引入含氮官能团的方法，[12],[13],[14]但通过完全断裂C(sp²)–C(sp²)双键来构建C-N键的有效方法仍然很少。[15],[16]其中，臭氧化法（图1a）受到反应条件苛刻、副反应多、操作过程中存在安全隐患以及官能团兼容性差等问题的困扰，难以直接高效地合成α-氨基酰胺。[15]

近年来，氮插入反应为烯烃氨基化提供了新的途径，其中Morandi小组开发的高价碘介导的氮烯离子转化方法具有重要的启示作用（图1b）。[17]基于我们小组之前的研究基础，[18]我们在此提出了一种高效的合成策略（图1c）：利用高价碘试剂氧化断裂萜类中的C=C双键，原位生成氮烯离子，再将其转化为亚胺中间体。随后这些亚胺中间体与异腈和高价碘试剂分解过程中产生的羧酸副产物发生多组分反应，一步合成出基于萜类的α-氨基酰胺衍生物。该方法具有以下关键优势：反应条件温和、烯烃断裂和酰胺化过程高效、官能团兼容性好、底物适用范围广。该方法不使用有害试剂，可回收高价碘反应产生的羧酸副产物以提高原子经济性，扩展了C=C键断裂的应用范围，实现了萜类天然产物的高价值修饰，并成为药物先导化合物发现和优化的多功能工具。

结果与讨论

在本研究的初期阶段，我们首先需要解决两个关键问题：(i) 大多数烯烃具有不对称结构，断裂时容易生成多种中间体，这会不利地影响后续多组分反应的选择性。(ii) 以往的文献表明，酮亚胺中间体在后续步骤中可能发生贝克曼重排，[17]生成氮烯离子，这些离子可能会

结论

总结来说，本研究开发了一种温和高效的无金属催化氧化Ugi型反应体系。在该体系中，高价碘试剂通过氧化断裂烯烃生成酮亚胺中间体，该中间体随后与高价碘试剂产生的羧酸副产物及异氰酸酯发生Ugi反应，高效构建含酰胺的化合物。该合成策略使用易于获得的起始材料，具有

一般信息

核磁共振（NMR）谱数据采用Bruker AC-400谱仪记录（¹H NMR频率为400 MHz，¹³C NMR频率为101 MHz），溶剂为CDCl₃（7.26和77.16 ppm）和DMSO-d6（2.50和39.52 ppm）。¹H NMR谱数据以化学位移（δ，ppm）、多重性、积分和耦合常数（Hz）的形式表示。¹³C NMR和¹⁹F NMR谱数据也以化学位移的形式给出。多重性的表示方法如下：s = 单峰；d = 双峰；t = 三峰；q

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的可能会影响本文工作的竞争性财务利益或个人关系。

CRediT作者贡献声明

Jing Li：撰写 – 审稿与编辑，数据管理，概念构思。Fengyu Huang：方法学研究，数据管理。Qiqi Yin：方法学研究。Xiaoxiao Ru：实验验证

未来展望

烯烃的氧化断裂面临重金属污染、氧化剂安全性以及内部烯烃的区域选择性控制等挑战。肽类模拟合成受到非天然单体成本高、构象预测困难、偶联效率低和药代动力学性质不明确等限制。然而，由于肽类模拟物具有优异的酶稳定性和膜通透性，因此具有巨大的应用潜力。

数据获取

数据可应要求提供。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的可能会影响本文工作的竞争性财务利益或个人关系。

致谢

作者衷心感谢中国安徽省教育委员会的关键项目（2023AH050414）的支持。