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高效电化学α-卤代法合成2-芳基-2-卤代环己酮，FeCl3/FeBr3作卤素源，展现高产率、化学选择性和环境友好性。
李世云|陈宇|安燕|欧勇|黄俊|文斌|董远青|李铁森|陈星泉
福州大学化学工程学院，中国福州，350108
摘要
我们开发了一种高效的电化学α-卤代方法，用于合成2-芳基-2-卤代环酮。FeCl3和FeBr3作为卤素源，实现了温和且可持续的转化。该方法具有高产率、优异的化学选择性、广泛的底物范围和操作简便性。通过对反应机理的深入研究及后续的衍生物研究，充分验证了该方法的实用价值。该策略避免了使用有害的元素卤素或强氧化剂，显著提高了反应的安全性和环保性。此外，这种电化学体系的温和条件为应用提供了良好的前景。
引言
三级α-卤代α-芳基酮在有机合成中作为有价值的中间体和配体被广泛使用，并且通常是许多生物活性分子的核心骨架[1]。值得注意的是，2-芳基-2-氯代环酮和2-芳基-2-溴代环酮可以作为构建许多重要药物中间体的关键模块，包括α-芳基酮胺衍生物[2]、α-芳基肼酮衍生物[3]和苯并[b]呋喃衍生物[4]。
由于2-芳基-2-卤代环酮的重要作用，已经开发出了多种合成方法，其中直接氧化α位点的C–H键是最常见的策略之一。Zhang报道了使用FeCl3•6H2O（同时作为路易斯酸和氯源）和DMP（作为氧化剂）选择性地对α-芳基酮进行氯代，以制备2-芳基-2-氯代环酮（方案1A）[5]。Maulide报道了一种Umpolung氯代策略，使用亚砜作为氧化剂和NaCl作为氯源，在室温下实现羰基化合物的亲电卤代[6]。对于α-溴代产物（方案1B），Corey报道了在三氟乙酸条件下进行亲电溴代以获得α-溴代酮[2]。Wang报道了一种使用NBS–DMSO–CHCl3系统的选择性α-溴代方法，其中DMSO作为促进剂[7]。另外，还有一种三步反应方法，包括2,3,4,5-四氢-1,1′-联苯的环氧化、环开裂和环己醇的氧化来合成环酮，这是最常用的方法，但过程较长且制备效率较低[8]。
电化学卤代提供了一个高效且可持续的碳-卤素键构建平台，无需使用化学计量的外源氧化剂[9]。2002年，Okimoto及其同事报道了二羰基化合物的电化学α-氯代方法。使用廉价的NaCl作为氯源，在甲醇中电氧化二羰基化合物，产率超过80%[10]。Thomas报道了一种环境友好的碘(I/III)电催化平台，能够在连续流动条件下从1,3-二羰基和β-酮酯衍生物原位生成氯化产物[11]。Kumar报道了一种使用20% HBr作为溴源的电化学方法，能够在可控的电解条件下选择性生成单溴化和双溴化产物[12]。Jagatheesan及其同事还描述了使用NH4Br和H2SO4（同时作为溴源和支持电解质）对羰基化合物进行电化学α-溴代的方法[13]。然而，α-芳基环酮的电化学α-卤代研究较少。在此，我们描述了使用FeCl3和FeBr3作为卤素源，在可持续的反应条件下对α-芳基环酮进行电化学α-卤代，以制备2-芳基-2-卤代环酮，获得了中等至优异的产率。FeCl3和FeBr3首次被用作这种转化的卤素源。值得注意的是，该方法无需外部催化剂、有毒或昂贵的氧化剂或苛刻的反应条件（方案1c）。
结果与讨论
最初，我们选择了2-(2-氯苯基)环己-1-酮（1a）作为底物，NaOAc作为碱，石墨毡作为阳极，铂电极作为阴极，LiClO4•3H2O作为电解质，在未分隔的电池中，以20 mA/cm2的恒定电流密度下建立了电化学α-氯代反应的最佳条件。有趣的是，α-芳基酮1a高效反应，生成了2-芳基-2-氯代环酮2a，产率为84%（表1，条目1）。为了改进
结论
总之，我们开发了一种高效的电化学α-卤代方法，用于合成2-芳基-2-卤代环酮。通过使用铁卤化物作为卤素源，该方法与各种卤素种类（X = Cl, Br）具有良好的兼容性，无需化学氧化剂或额外催化剂。该方法具有广泛的底物范围、优异的化学选择性、操作简便性、可扩展性和衍生化能力。这项工作不仅扩展了
CRediT作者贡献声明
李世云：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 原稿，项目管理，方法学，概念化。陈宇：研究，数据管理。安燕：研究，形式分析。欧勇：数据管理。黄俊：方法学。文斌：概念化。董远青：项目管理，方法学，概念化。李铁森：项目管理，概念化。陈星泉：监督，项目管理，概念化。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的可能会影响本文工作的财务利益或个人关系。
致谢
本工作得到了清源创新实验室（00525001）的启动资金支持，以及2024年第一批泉州高层次人才创新创业项目（编号：2024QZC007R）的资助。
