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分子异质性对尿路上皮膀胱癌（UBC）临床管理构成挑战，本研究通过免疫组化分析40例UBC（20低级，20高级）中HER2/neu和p16的表达，发现p16阳性显著与高级别相关（OR=6.00, p=0.010），且与HER2/neu 3+过表达（37.5%）呈显著正相关（p=0.025），提示两者共表达的分子亚型可能具有靶向治疗潜力，联合评估可提升诊断准确性。
Hanieh Kolahi Azar | Nima Beheshtizadeh | Ramin Rezapour | Tala Pourlak
伊朗大不里士医科大学病理学系
摘要
尿路上皮膀胱癌（UBC）的显著分子异质性给其临床管理带来了挑战。本研究通过标准化免疫组化技术，分析了40名UBC患者（20例低级别，20例高级别）的HER2/neu和p16表达情况。HER2/neu的表达按照ASCO/CAP指南进行评分（0-3+），p16的状态通过核/胞质染色确定。p16阳性的肿瘤具有六倍更高的高级别组织学可能性（OR=6.00，95% CI: 1.46-24.69，p=0.010），这表明p16是一个可靠的独立标志物。37.5%的病例中存在HER2/neu过表达（3+），并且与p16表达显著相关（p=0.025），提示两者之间存在通路相互作用。这些结果表明p16是识别高级别UBC的宝贵辅助指标，并将HER2/neu和p16共表达的表型定义为具有潜在治疗意义的独特分子亚群。联合评估可以提高诊断准确性和风险分层。
引言
尿路上皮膀胱癌（UBC）是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一，其生物学行为根据组织学分级和分期而有显著差异（Deuker等人，2021年）。世界卫生组织（WHO）的分级系统（1973年（G1、G2、G3）和2004年（低级别 vs. 高级别）对于根据肿瘤的恶性潜能进行分层、指导临床管理和预测预后仍然至关重要（Jahnson等人，2023年）。虽然低级别肿瘤通常进展缓慢，但高级别UBC与侵袭性行为、更高的复发率和向肌层浸润性疾病的进展相关，因此需要更密集的治疗策略（Goonewardene等人，2021年）。
分子标志物已成为精确定位风险和识别UBC潜在治疗靶点的有用工具（Louie等人，2021年）。其中，HER2/neu（ERBB2）是一种参与细胞增殖和存活的跨膜酪氨酸激酶受体，在包括乳腺癌和胃癌在内的多种癌症中已被广泛研究，其过表达与不良预后相关，并指导靶向治疗（例如曲妥珠单抗）（Asgari-Karchekani等人，2022年；Quaquarini等人，2024年）。然而，在UBC中，HER2/neu的作用仍存在争议，不同研究报道的表达率各不相同，其与肿瘤分级和分期的关联也存在矛盾（Scherrer等人，2022年；Tschui等人，2015年；Caner等人，2008年；Fleischmann等人，2011年；Hansel等人，2008年）。研究人员正在进行更多研究以阐明HER2/neu在UBC中的作用（Vandekerkhove等人，2025年；Zhuang等人，2026年）。
同样，p16（CDKN2A）是一种依赖周期素的激酶抑制剂和肿瘤抑制因子，通过抑制Rb-E2F通路在细胞周期调控中起关键作用（Zhao等人，2021年）。虽然p16的缺失与某些癌症中的肿瘤进展相关，但其过表达在高级别UBC中也有报道，表明其功能复杂且依赖于具体背景（Sullivan，2025年）。p16蛋白抑制依赖周期素的激酶CDK4/6，从而阻止Rb磷酸化并使细胞周期停留在G1/S检查点。在膀胱癌中，p16的作用较为复杂：功能缺失会促进细胞周期进展，而其过表达通常是由于Rb通路反馈失调导致的致癌应激的标志，这在高级别肿瘤中常见（Sullivan，2025年）。文献中的差异凸显了进一步明确p16在UBC中的诊断和预后价值的必要性。
尽管进行了大量研究，HER2/neu在UBC中的临床意义仍不明确，不同研究报道的过表达率范围从10%到80%不等，这取决于评分标准和肿瘤异质性（Asgari-Karchekani等人，2022年；Jayraj等人，2023年；Bai等人，2022年）。同样，p16的双重作用——作为丢失时的肿瘤抑制因子以及过表达时的潜在致癌应激标志物——使其在UBC中的解释变得复杂（Crawford等人，2022年）。然而，很少有研究同时评估不同组织学分级中的HER2/neu和p16表达，以及它们潜在的相互作用机制的临床意义仍不明确。本研究旨在系统比较低级别和高级别UBC中的这些标志物表达情况，并评估它们的相关性，从而填补理解其联合临床病理学价值的空白。
研究设计和组织样本
这是一项在伊朗大不里士的Imam Reza医院进行的回顾性观察性研究，评估了UBC标本中HER2/neu和p16的免疫组化表达。研究包括40名被诊断为UBC的患者，根据WHO标准分为低级别或高级别。从病理档案中获取了经福尔马林固定、石蜡包埋（FFPE）的组织块及相应的苏木精和伊红（H&E）切片。
初始样本量的计算基于...
结果
本研究全面评估了40名UBC患者的HER2/neu和p16的免疫组化表达谱，系统分析了它们与肿瘤分级和其他临床病理参数的关系。结果通过四个详细表格呈现，揭示了具有潜在诊断和预后意义的显著模式。
讨论
分子病理学的最新进展突显了免疫组化标志物的诊断和预后价值。其中，HER2/neu和p16已成为生物学上重要的生物标志物（Mills和Pinto，2025年）。HER2基因（17q12）编码一种调节细胞增殖和存活的跨膜酪氨酸激酶受体（Lamy等人，2011年）。HER2/neu的过表达与多种恶性肿瘤相关，包括乳腺癌、胃癌，尤其是在膀胱癌中（...
结论
本研究表明，p16免疫阳性与尿路上皮膀胱癌的高级别组织学密切相关，支持其作为诊断辅助指标的效用。HER2/neu过表达与p16表达之间的显著相关性表明存在一个独特的HER2+/p16+分子表型。p16阳性的肿瘤具有六倍更高的高级别组织学可能性（OR=6.00，95% CI: 1.46-24.69，p=0.010），这证明了p16是一个可靠的独立标志物。
缩写
置信区间（CI）；福尔马林固定、石蜡包埋（FFPE）；苏木精和伊红（H&E）；高级别鳞状上皮内病变（HSIL）；免疫组化（IHC）；肌层浸润性膀胱癌（MIBC）；非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）；经尿道膀胱肿瘤切除术（TURBT）；尿路上皮膀胱癌（UBC）；世界卫生组织（WHO）。
伦理批准和参与同意
由于研究的回顾性质，大不里士医科大学伦理委员会免除了患者的知情同意要求，并保护了患者的隐私。研究方案符合《赫尔辛基宣言》的伦理指南。已获得大不里士医科大学伦理委员会的伦理批准（伦理代码：IR.TBZMED.REC.1403.197）。
未引用的参考文献
(D. Miricescu, A. Totan, I.-I. Stanescu-Spinu, S. C. Badoiu, C. Stefani, and M. Greabu, International Journal of Molecular Sciences, vol. 22, no. 1, doi: 10.3390/ijms22010173)
资助
本研究由大不里士医科大学研究和技术副主任资助[资助编号：73531]。
CRediT作者贡献声明
Ramin Rezapour：撰写——初稿、软件开发、数据分析。
Tala Pourlak：撰写——审稿与编辑、验证、监督、项目管理、概念化。
Nima Beheshtizadeh：撰写——审稿与编辑、初稿撰写、可视化、研究设计。
Hanieh Kolahi Azar：撰写——审稿与编辑、初稿撰写、可视化、资源获取、方法学设计、研究实施、数据分析、概念化。
致谢
不适用。
利益冲突
作者声明没有利益冲突。
出版同意
不适用。
临床试验编号
不适用。
