综述：副结核病中的微生物组改变与宿主-病原体相互作用：从“同一健康”视角出发

约翰斯病（JD）由副结核分枝杆菌（MAP）引起，通过改变肠道微生物组（dysbiosis）加剧慢性炎症。研究发现，MAP感染导致但yrate-producing菌（如Ruminococcaceae、Lachnospiraceae）减少，促炎菌（Enterobacteriaceae）富集，并破坏短链脂肪酸（SCFA）代谢途径，削弱肠道屏障功能。这些微生物失衡可作为早期诊断标志，并影响宿主免疫和能量代谢。综述整合多组学数据，提出通过益生菌、前体、饮食调整及微生物组疫苗进行干预，并基于One Health理念连接兽医与人类健康，如炎症性肠病（IBD）的机制研究。

　　

作者列表： 安库什·迪隆（Ankush Dhillon）| 普拉巴蒂·亚达夫（Prabhati Yadav）| 萨乌拉布·古普塔（Saurabh Gupta）| 舒尔·维尔·辛格（Shoor Vir Singh）| 贾格迪普·辛格·索哈尔（Jagdip Singh Sohal）| 克里尚·杜塔·拉瓦特（Krishan Dutta Rawat） 所属机构：印度北方邦马图拉市GLA大学生物技术系

摘要

副结核病是一种由Mycobacterium avium亚种paratuberculosis（MAP）引起的慢性 ruminal–enteric（反刍动物-肠道）感染。该疾病对经济、贸易和公共卫生具有重要影响。MAP不仅能够逃避宿主免疫系统的攻击，还会改变肠道微生物群，导致菌群失衡，从而加剧疾病进展。本文提出了一种概念框架，将约翰氏病（Johne’s disease, JD）作为慢性感染的典范，探讨了微生物失衡、免疫逃逸以及病原体在自我维持循环中的存活机制，这些机制与人类结核病和克罗恩病中的类似。本文评估了MAP引起的微生物群变化及其对牛、羊、山羊等反刍动物宿主-病原体关系、免疫反应和代谢过程的影响。约翰氏病相关的菌群失衡表现为微生物多样性降低、产生丁酸盐的菌类（如Ruminococcaceae和Lachnospiraceae）减少，促炎性Enterobacteriaceae菌类增多，以及短链脂肪酸（SCFA）代谢途径受损。最新研究表明，这些微生物变化可能是诊断的早期征兆；治疗措施可包括益生菌、益生元、饮食调整和基于微生物组的疫苗。本综述结合了兽医和人类微生物组的研究成果，揭示了MAP与微生物组之间的相互作用，这些相互作用反映了其他细胞内病原体常见的免疫逃逸和微生物持久性机制。跨物种和学科的证据表明，宿主微生物组稳定性、病原体持久性及疾病进展之间存在相互依赖性。然而，不同研究之间存在差异，因此需要采用标准化方法、进行纵向研究并采用多组学设计，以确定菌群失衡是先于还是继发于MAP感染。本综述首次将分子生物学、免疫学和微生物组层面的数据整合到MAP持久性的“同一健康”（One Health）概念中，通过研究MAP引起的菌群失衡，有助于理解慢性炎症、微生物生态学及适用于兽医和人类健康的持久性策略。

引言

副结核病，又称约翰氏病（JD），是一种全球范围内反刍动物常见的慢性肠道疾病，由Mycobacterium avium亚种paratuberculosis（MAP）引起。该病的病理特征为慢性肉芽肿性肠炎，临床表现包括慢性腹泻、体重下降和生产力下降。MAP感染带来的双重威胁包括牛奶和肉类生产的巨大经济损失，以及潜在的公共卫生问题（Whittington等，2019；de Silva，2021）。 病原体主要通过粪-口途径进入机体，在肠道黏膜中定植，并在巨噬细胞内存活以规避宿主防御机制。MAP通过抑制吞噬体-溶酶体融合和激活宿主免疫反应来延长生存时间（Momotani等，2012）。感染动物在潜伏期会定期将MAP释放到环境中，从而促进疫情在群体中的传播，但这种传播往往难以被及时发现（Weber等，2024）。 宿主对MAP感染的免疫反应呈双相模式：初始阶段以Th1细胞反应为主，表现为干扰素-γ（IFN-γ）的分泌，虽能抑制感染但难以根除病原体（Sia和Rengarajan，2019）；随后转变为Th2主导的体液免疫反应，促进细菌生长并发展为临床疾病（Sivakumar等，2006）。这种免疫转变支持了疾病的慢性进展。 除了免疫调节外，MAP还显著影响肠道微生物群。Bacillota和Bacteroidota是反刍动物胃肠道微生物群的主要成员，参与纤维发酵、短链脂肪酸（SCFA）的产生、维生素的生物合成及上皮屏障的完整性（Matthews等，2021）。Bacteroidota门中的某些菌种（尤其是Bacteroides thetaiotaomicron和Prevotella）编码数百种碳水化合物代谢酶，这些酶有助于细菌分解复杂植物多糖为寡糖和单糖。这些酶通过多糖利用位点（PULs）发挥作用，促进能量代谢，对上皮细胞修复和黏膜免疫反应至关重要。MAP相关菌群失衡会破坏这些代谢途径，影响瘤胃中的发酵和能量回收效率（Hou等，2022）。 近期研究发现，微生物群的变化可作为诊断的早期指标；治疗手段包括益生菌、益生元、饮食调整和基于微生物组的疫苗。本综述将兽医和人类微生物组的研究成果结合起来，表明MAP与微生物组的相互作用与其他细胞内病原体类似，涉及免疫逃逸和微生物持久性机制。跨物种和学科的证据强调了宿主微生物组稳定性、病原体持久性和疾病进展之间的相互依赖性。然而，研究间的差异表明需采用标准化方法、纵向研究和多组学设计来明确菌群失衡与MAP感染的时间顺序。本综述首次将分子生物学、免疫学和微生物组数据整合到MAP持久性的“同一健康”概念中，为兽医和人类健康提供了新的理解视角。

MAP的病因与发病机制

MAP是一种生长缓慢的抗酸细菌，属于分枝杆菌科（Mycobacteriaceae），该科还包括Corynebacterium、Mycobacterium、Nocardia和Rhodococcus。CMN组成员的基因组G+C含量较高（48–73%），具体范围分别为：Corynebacterium 48–59%、Rhodococcus 63–73%、Mycobacterium 62–70%、Nocardia 64–69%。基于平均核苷酸同源性进行的基因组分析进一步证实了这一特征。
MAP主要通过粪-口途径传播，在肠道黏膜中定植于巨噬细胞内。它通过抑制吞噬体-溶酶体融合和激活宿主免疫反应来延长生存时间（Momotani等，2012）。感染动物在潜伏期会定期将MAP释放到环境中，加速疫情传播，但诊断难度较大（Weber等，2024）。 宿主对MAP感染的免疫反应分为两个阶段：初始阶段以Th1细胞反应为主，分泌干扰素-γ（IFN-γ），但难以根除病原体；随后转变为Th2主导的体液免疫反应，促进细菌生长并发展为临床疾病（Sivakumar等，2006）。这种免疫转变促进了疾病的慢性进展。 MAP还显著影响肠道微生物群，其中Bacillota和Bacteroidota是主要成员，参与纤维发酵、短链脂肪酸（SCFA）生产和维生素合成（Matthews等，2021）。Bacteroidota中的某些菌种编码多种碳水化合物代谢酶，这些酶有助于细菌分解复杂植物多糖。这些酶通过多糖利用位点（PULs）促进能量代谢，对上皮细胞修复和黏膜免疫反应至关重要。MAP相关菌群失衡会破坏这些代谢途径，影响瘤胃中的发酵和能量回收（Hou等，2022）。 微生物群失衡会导致宿主易受病原体侵袭和炎症（Zhang等，2024）。最新研究表明，宿主基因表达受肠道微生物代谢产物（尤其是短链脂肪酸如乙酸、丙酸和丁酸）调控。丁酸可抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC），增加组蛋白乙酰化和紧密连接蛋白（如claudin-1、occludin和ZO-1）的表达，从而增强肠道上皮的完整性。这些SCFA还通过G蛋白偶联受体GPR41、GPR43和GPR109A刺激PPARγ和AMPK介导的脂质氧化及抗炎细胞因子（IL-10、TGF-β）的产生，同时抑制TNF-α和IL-6。这些微生物代谢产物与肠道微生物群、全身免疫调节和宿主能量稳态密切相关（Hou等，2022）。 在感染MAP的牛、羊和山羊中，研究发现菌群失衡表现为微生物多样性降低、产生丁酸盐的菌类减少（Ruminococcaceae、Lachnospiraceae），促炎性菌类（如Enterobacteriaceae）增多（Pearce等，2001；Elmagzoub等，2024）。潜伏期和临床期的菌群失衡模式不同，提示微生物变化可能与临床症状相关，具有潜在的早期诊断价值（Matthews等，2023）。然而，这些微生物变化与MAP感染之间的因果关系尚待明确（Alosaimi，2025）。 氨基酸代谢在免疫激活中起作用，必需氨基酸如赖氨酸、缬氨酸和色氨酸由Streptococcus bovis、Selenomonas ruminantium和Prevotella bryantii代谢。色氨酸是合成吲哚、吲哚-3-乙酸、血清素和犬尿氨酸的关键物质，这些物质可激活宿主受体（如Aryl Hydrocarbon Receptor, AhR和Pregnane X Receptor, PXR），调节黏蛋白基因表达和细胞因子（IL-22、IL-10）及上皮再生。微生物色氨酸代谢受损会导致黏膜免疫功能下降和肠道通透性增加，从而引发慢性炎症（Hou等，2022）。 将微生物组动态与MAP毒力机制和宿主免疫信号通路相结合，有助于系统性地理解疾病进展、免疫逃逸和慢性炎症。本文综述了MAP感染引起的微生物群变化及其对疾病发病机制、诊断方法和治疗的影响，探讨了益生菌、益生元、饮食调节和基于微生物组的疫苗应用。

方法标准化与多组学整合

目前JD微生物组研究缺乏统一的方法标准，导致不同研究间的结果存在20–30%的差异，因此难以进行比较。此外，测序方法和生物信息学工具的多样性也增加了研究结果的不确定性（Park等，2021；Patel和Rajput，2013）。

结论

副结核病涉及慢性感染、免疫调节和微生物失衡，病原体与宿主之间存在复杂相互作用。免疫系统减弱不仅是MAP感染的原因，还导致肠道微生物群改变，进而引发慢性炎症和其他代谢问题。这些变化会影响短链脂肪酸代谢和有益菌群的平衡。

伦理声明

本综述未接受任何资助机构的资金支持。

作者贡献声明

作者分工如下： - 萨乌拉布·古普塔（Saurabh Gupta）：撰写、审稿、数据整理 - 舒尔·维尔·辛格（Shoor Vir Singh）：撰写、审稿 - 贾格迪普·辛格·索哈尔（Jagdip Singh Sohal）：撰写初稿、验证、数据整理 - 克里尚·杜塔·拉瓦特（Krishan Dutta Rawat）：撰写、审稿、调查、数据整理 - 安库什·迪隆（Ankush Dhillon）：撰写初稿、调查、数据整理、概念构建 - 普拉巴蒂·亚达夫（Prabhati Yadav）：撰写初稿、数据整理、概念构建

利益冲突声明

作者声明本手稿的发表不存在利益冲突。

致谢

作者感谢GLA大学副校长Anup Kumar Gupta教授在本研究中的帮助和支持。
作者贡献
AD和PY负责概念构建、文献检索、数据收集和手稿撰写；SG和JSS负责关键审稿、设计和编辑；SVS和KD负责监督和编辑工作。