转录因子Etv3调控树突状细胞的耐受性功能

《SCIENCE》：Transcription factor Etv3 controls the tolerogenic function of dendritic cells

Etv3调控树突状细胞成熟及免疫耐受，其缺失导致Treg细胞功能异常和自身免疫疾病。研究显示Etv3通过影响NF-κB信号和胆固醇外流促进DCs成熟及迁移，抑制OX40L表达可部分缓解Etv3缺陷小鼠的SLE样表型。

　　

编辑摘要

树突状细胞（DCs）是一类多样的先天免疫细胞，它们将抗原呈递给T细胞。DCs的成熟过程独立于感染发生，对于引导调节性T细胞（T_reg）的发育至关重要，这些T细胞有助于防止自身免疫反应。Adams等人发现，转录因子Etv3对于控制小鼠DCs中的耐受性转录程序是必需的。在Etv3缺失的情况下，DCs会表达更高水平的共刺激分子，T_reg细胞的分化会失调，小鼠会随着年龄增长而出现多器官炎症。患有系统性红斑狼疮（SLE）的患者体内的DCs如果携带与疾病相关的ETV3基因变异，其ETV3的表达水平会低于未携带该等位基因的个体。——Sarah H. Ross

结构化摘要

引言

树突状细胞（DCs）是能够直接识别病原体的免疫哨兵。在免疫反应过程中，DCs会经历成熟过程，在此过程中它们会上调趋化因子受体CCR7并迁移到区域淋巴结，在那里它们可以启动针对病原体的T细胞反应。在没有感染的情况下，DCs会经历与病原体无关的（稳态）成熟过程，这也会导致它们依赖CCR7迁移到淋巴结。由此产生的迁移性DCs（migDCs）通过支持调节性T细胞（T_reg）的稳态来促进外周耐受性，这些调节性T细胞可以限制自身反应性T细胞的激活。包括核因子κB（NF-κB）信号通路和胆固醇外流在内的几种常见分子途径有助于DC介导的免疫耐受性。然而，控制DCs成熟和耐受性功能的特定转录因子仍不清楚。

研究理由

我们研究了转录因子Etv3作为DC介导的耐受性的候选调节因子。Etv3属于ETS家族的转录抑制因子，其表达在髓系细胞的体外分化或激活过程中会增加。人类ETV3基因5′非翻译区的一个单核苷酸多态性（SNP）与自身免疫性疾病系统性红斑狼疮（SLE）有关。

结果

使用报告基因小鼠品系，我们发现Etv3主要在DCs中表达，其中在迁移性DCs（migDCs）中的表达水平最高。Etv3的表达由小鼠和人类DCs的成熟过程诱导，而与SLE相关的SNP与人类DC培养物中ETV3转录水平的降低有关。Etv3^?/?小鼠的migDCs比例减少，CCR7的表达降低，迁移能力减弱，migDCs的转录特征也受到影响。Etv3^?/?小鼠还表现出T_reg细胞比例增加，但这些T_reg细胞中特异性转录因子FoxP3和细胞因子白细胞介素-2受体的高亲和力CD25亚单位的表达水平降低。这些T_reg细胞还表现出激活表型，CD25介导的Stat5激活受损，存活率降低。此外，年龄较大的Etv3^?/?小鼠会出现进行性的T细胞激活和多器官炎症。竞争性造血重建和条件基因敲除实验表明，DC的异常是细胞内在的，而T细胞的异常是细胞外在的，由DC细胞中Etv3的缺失引起。Etv3缺乏会加剧由Toll样受体7激活驱动的SLE样自身免疫疾病，Toll样受体7是人类和小鼠SLE的关键驱动因素。Etv3缺乏的migDCs表现出多种异常，包括染色质上NF-κB足迹的减少、膜胆固醇的积累以及多种共刺激分子的上调。其中包含OX40配体（OX40L/TNFSF4），这种分子通常由病原体驱动的DC成熟过程诱导，而非稳态过程。已知OX40L表达会诱导T细胞激活和T_reg细胞功能障碍，在Etv3缺乏的小鼠中阻断OX40L可以减少T_reg细胞的扩增和表型异常。

结论

Etv3是一种特异性作用于DC的、细胞内在的调节因子，负责稳态下DC的成熟和耐受性功能。它确保了migDCs的最佳稳态成熟，从而有助于维持T_reg细胞并防止T细胞激活和全身性自身免疫。Etv3的缺失会加剧SLE样疾病，这解释了ETV3与SLE之间的遗传关联，并表明异常的DC成熟参与了该疾病的发生。这些数据描述了DC成熟的特定转录调控机制，并将其功能与外周耐受性联系起来。

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Etv3对DC介导的外周耐受性的调控。

在稳态下，Etv3与NF-κB通路协同作用，促进DC的稳态成熟、CCR7依赖的迁移以及CD25⁺ T_reg细胞的维持。Etv3的缺失会导致CCR7依赖的DC迁移受损、成熟异常；共刺激分子（包括OX40L）的上调；以及功能失调的CD25^low T_reg细胞的扩增，从而导致T细胞激活和自身免疫。[使用BioRender.com创建的图像]

摘要

树突状细胞（DCs）在稳态下有助于维持免疫耐受性。我们发现转录因子Etv3主要在成熟的DCs中表达，包括组织来源的迁移性DCs（migDCs），并促进它们的稳态成熟和CCR7依赖的迁移。全球性或DC特异性删除Etv3的小鼠表现出CD25^low调节性T细胞（T_reg）的扩增、常规T细胞的自发激活以及多器官T细胞浸润。Etv3缺乏会加剧TLR7驱动的系统性红斑狼疮（SLE）样疾病，这支持了人类ETV3与SLE之间的遗传关联。Etv3缺乏的migDCs上调了多种共刺激分子，包括OX40配体（OX40L/TNFSF4），阻断OX40L部分可以恢复T_reg细胞的异常。这些结果表明Etv3是DC耐受性功能的重要调节因子，并揭示了它在人类自身免疫调节中的作用。