痘病毒感染会破坏机体的抗病毒防御机制，从而引发效应因子介导的NF-κB信号通路激活反应

《SCIENCE》：Poxvirus attack of antiviral defense pathways unleashes an effector-triggered NF-κB response

效应器触发免疫、NF-κB信号通路、M3.1蛋白、抗病毒防御、病毒逃逸机制

　　

编辑总结

毒力因子（或称为效应子）使细胞能够特异性地检测病原体，而不是那些可能与有益和有害微生物都相关的分子。尽管效应子触发的免疫反应在植物中已被广泛研究，但其在哺乳动物防御中的作用仍知之甚少。Remick等人研究了人类单核细胞对黏液瘤病毒（myxoma virus）中个别毒力因子的转录反应。其中一个因子通过间接方式激活了核因子κB（NF-κB）信号通路，因为它针对的蛋白质具有抗病毒活性，同时这些蛋白质也是NF-κB的负调节因子。基于这些结果，作者认为在先天免疫中具有看似矛盾功能的分子可能进化出了双重功能，以保护哺乳动物细胞免受病毒逃避策略的侵害。——Sarah H. Ross

结构化摘要

引言

检测入侵的病原体是启动宿主防御感染的前提。先天免疫系统通常通过编码在生殖细胞中的受体来识别病原体，这些受体可以直接结合被称为病原体相关分子模式（PAMPs）的保守微生物结构。这种形式的病原体感知被称为PAMP触发的免疫（PAMP-triggered immunity）。在植物中的研究表明，还存在另一种形式的病原体感知，即效应子触发的免疫（effector-triggered immunity，简称ETI）。病原体产生的效应子用于攻击宿主目标，以促进感染并抑制宿主防御机制。在ETI过程中，宿主通过检测效应子的毒力活性并启动补偿性免疫反应来对抗它们。尽管ETI是植物免疫系统的一个重要组成部分，但在哺乳动物中已描述的ETI通路相对较少，因此其在哺乳动物免疫中的普遍性和功能重要性尚不明确。

研究动机

我们旨在识别人类细胞中的ETI通路。为此，我们在人类细胞系中表达了单个病毒效应子，并筛选能够引发宿主免疫反应的效应子。我们选择单独表达病毒效应子而不是使用完整的病毒进行感染，因为完整的病毒通常会通过多种机制阻断免疫信号通路，这可能会影响我们检测ETI反应的能力。此外，我们认为高度适应人类的病毒可能会进化出逃避或抑制ETI的能力。因此，我们决定筛选黏液瘤病毒（MYXV）的效应子，这是一种适应兔子的痘病毒，对欧洲兔子具有致命性。MYXV可以感染某些人类细胞，但它不是自然的人类病原体，也不会在人类中引起疾病。我们的研究动机是，MYXV的效应子可能帮助我们发现病原体为了感染人类而必须进化出的ETI通路。

结果

我们的研究表明，一种先前未被描述的MYXV效应子M3.1在人类单核细胞中激活了核因子κB（NF-κB）信号通路。已知NF-κB信号通路可以限制MYXV的复制。我们认为M3.1诱导的NF-κB信号通路代表了宿主对M3.1攻击抗病毒防御通路的反应。我们发现M3.1破坏了两个关键的抗病毒通路：ZAP复合体和TBK1介导的I型干扰素信号通路。NF-κB信号通路的激活是由于M3.1抑制的宿主蛋白（N4BP1、ZC3H12A和TBK1本身）是NF-κB的负调节因子。因此，M3.1在攻击这些抗病毒通路时无意中触发了NF-κB反应。在MYXV感染过程中，我们发现M3.1引发的ETI反应被其他已知能抑制NF-κB信号通路的毒力因子所抑制。多种痘病毒都编码M3.1的同源物，其中一些也能引发NF-κB信号通路。

结论

我们的数据支持这样一种模型：宿主细胞中的某些抗病毒蛋白通过抑制免疫反应来“自我保护”。我们认为，在感染过程中，病毒效应子如M3.1会攻击这些宿主蛋白，使其失去抗病毒活性。然而，由于这些抗病毒蛋白也是免疫系统的负调节因子，病毒的攻击会引发宿主的补偿性反应。因此，我们的结果说明了免疫系统的负调节因子在病原体感知中的作用，并突显了宿主与病原体在进化过程中相互对抗的复杂机制。此外，我们建立了一种系统性的筛选方法来发现ETI通路。

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宿主ETI通路检测黏液瘤病毒。

对MYXV效应子的筛选发现M3.1能够诱导NF-κB的激活。MYXV产生M3.1来阻断抗病毒蛋白ZAP复合体和TBK1。缺乏M3.1的MYXV（?M003.1）受到ZAP的抑制。然而，在攻击ZAP/TBK1的过程中，M3.1抑制了NF-κB的负调节因子N4BP1、ZC3H12A和TBK1，从而释放了NF-κB。MYXV通过编码额外的效应子来阻断NF-κB，从而克服了这种ETI反应。

摘要

效应子触发的免疫（ETI）是一种涉及检测病原体编码的毒力因子或“效应子”的病原体感知形式。为了发现哺乳动物中的ETI通路，我们开发了一种筛选方法：在人类单核细胞系中表达单个病毒效应子，并通过RNA测序评估其转录反应。我们发现了一种痘病毒效应子——黏液瘤病毒M3.1，它能引发抗病毒核因子κB（NF-κB）的反应。NF-κB的激活是由于M3.1攻击了两种抗病毒复合体（锌指抗病毒蛋白和TBK1），而这些蛋白是NF-κB的负调节因子。我们的研究建立了一种系统性的ETI通路发现方法，结果展示了免疫反应的负调节因子如何在病原体感知中发挥作用。