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该综述系统回顾了变异链球菌（S. mutans）一个世纪以来的研究历程。文章阐述了其在龋病研究中的核心地位，同时强调其作为革兰氏阳性菌和口腔生物被膜研究的杰出模型，推动了对细菌生理学、压力应答和微生物间相互作用等基础科学领域的深入理解。（综述中心思想：从口腔病原体到多学科细菌模型）
变异链球菌在龋病研究中的兴起
从古代“牙虫”理论到现代认识，龋病被视为由复杂的微生物相互作用驱动，并受唾液成分与流速、碳水化合物摄入、口腔卫生及氟化物暴露等宿主因素影响的多因素疾病。变异链球菌的研究历史与龋病研究史紧密交织。在巴斯德和科赫工作的基础上，19世纪末的研究开创性地提出，龋病是由口腔内细菌产生的有机酸腐蚀作用所致。其中，W.D. Miller的研究表明，将拔下的牙齿浸泡在含有唾液、面包（作为食物源）和细菌的溶液中会导致脱矿，这巩固了龋病的微生物驱动本质。约在同一时期，研究者开始将附着在牙齿上的粘性胶状物（即牙菌斑）与龋损联系起来。然而，直到1924年，J. K. Clarke才从龋损中分离出一种强产酸细菌，该菌能在体外使牙齿切片脱矿，从而正式确定了龋病的第一个特定微生物罪魁祸首；由于其不规则的显微镜下形态，他将其命名为“变异链球菌”。约30年后，龋病的传染性和可传播性得到证实。随后的研究表明，在动物模型中，只有相对较小的一部分产酸口腔细菌能够引发龋损，其中大多数属于变异链球菌群的成员，包括S. mutans、S. cricetus、S. ratti（原名S. rattus）和S. sobrinus。也大约在这一时期，获得了高蔗糖饮食以及变异链球菌合成胞外葡聚糖多糖能力的实验证据。从那时起，我们对龋病微生物学的理解持续演进。
压力应答、生物被膜生活方式与新细菌模型的涌现
从20世纪80年代起，旨在揭示导致变异链球菌致龋性因素的研究激增。如今，人们认识到变异链球菌的致龋潜力源于三个关键属性：（i）利用蔗糖产生大量胞外葡聚糖聚合物的能力；（ii）转运和发酵多种膳食碳水化合物的能力；以及（iii）在低pH环境中生存并能耐受各种其他环境压力的能力。关于后者，在20世纪90年代到21世纪初，揭示了变异链球菌适应性酸应激反应的关键方面，其特征是在非致死酸性pH下生长的细胞对酸杀灭的抵抗力增强。研究发现，口腔链球菌的耐酸性与其膜结合F-ATP酶（一种在pH 6时功能最佳，但在耐酸性较差的物种如唾液链球菌和血链球菌中于pH 7或以上功能最佳的H+转运泵）的pH最适点相关。此外，当环境pH变得更酸时，变异链球菌质膜成分迅速从以短链饱和脂肪酸为主转变为以长链单不饱和脂肪酸为主。
随着21世纪初认识到大多数细菌感染具有生物被膜性质以及基因组革命，变异链球菌研究获得了新的、更广阔的维度。具体而言，该生物与宿主相关的生物被膜生活方式、遗传易操作性以及新鲜临床样本的易获取性，使其不仅能够推进牙科研究，还能作为革兰氏阳性菌的模型。
S. mutans葡聚糖基质：生物被膜形成的范例
变异链球菌最广为人知的特性之一是分泌称为葡糖基转移酶（GTFs）的酶，这些酶将蔗糖转化为胞外葡聚糖（存在于水溶性和水不溶性形式中的葡萄糖同聚物），通过促进高粘附和内聚性生物被膜的发展，促进硬牙表面的永久定植。早期研究表明，分泌的GtfB可以结合其他口腔细菌，将GTF阴性细菌转变为事实上的葡聚糖生产者。由于许多口腔微生物缺乏粘附到牙齿表面的能力，表面吸附的GTFs的独特性质被证明能促进微生物聚集和粘附到牙护膜上，从而实现有效的生物被膜发育，这是龋病启动的前提。
碳水化合物代谢：S. mutans的甜蜜秘密
除了利用蔗糖合成葡聚糖外，变异链球菌输入和发酵大量碳水化合物的能力也被视为其病理生理学中的一个关键特征。事实上，变异链球菌致龋性的一个重要方面是，大多数分离株可以在低至pH 4.4的酸性条件下继续进行糖酵解，从而进一步驱动牙菌斑中的酸化和微生物失调过程。由于这种关联，变异链球菌碳水化合物代谢的研究相对于其他链球菌具有先发优势。这些研究共同揭示，变异链球菌拥有大量糖特异性的磷酸转移酶系统（PTS），主要负责碳水化合物的摄取。
变异链球菌不仅作为新发现的模型生物，而且该领域的研究也挑战了源自传统细菌模型（如大肠杆菌，特别是革兰氏阳性模型枯草芽孢杆菌）研究的长期教条。例如，碳水化合物分解代谢系统的遗传分析很快为变异链球菌在碳水化合物分解代谢优先顺序方面确定了几个值得注意的表型，特别是与主要分解代谢物控制蛋白CcpA和葡萄糖-PTS的作用相关的表型。最终，这些研究揭示了变异链球菌中以PTS为中心的碳分解代谢调控模型，这与枯草芽孢杆菌中建立的以CcpA为中心的范式不同。
近年来，果糖过度消耗对人类健康的负面影响日益受到公众关注。最近的一个重要进展是认识到果糖代谢对变异链球菌病理生理学的潜在影响。之前的研究表明，变异链球菌含有至少三种果糖PTS转运蛋白，以及通过果糖-1-磷酸（F-1-P）和果糖-6-磷酸（F-6-P）途径代谢果糖所需的所有酶。最近的研究已经开始揭示果糖代谢（特别是通过F-1-P）在链球菌适应性和压力耐受中的重要性。
转化能力与压力：S. mutans的信号网络纠葛
另一个使变异链球菌成为当今实验室得力工具的的重要原因是早期发现该物种在体外条件下可以进入遗传转化态。原则上，自然转化允许外源DNA的摄取和整合到转化生物的染色体中，当面临不利环境条件时，增强遗传多样性和生存能力。在变异链球菌中，转化状态的激活表现为一个至少包含两个主要调控系统的复杂网络：ComCDE和ComRS-ComX，两者都需要小肽信息素的释放和检测。
与其生物被膜特异性生活方式一致，过去几十年的研究也揭示了变异链球菌在单个细胞和群体水平上整合了应激反应和群体感应，一些人认为链球菌的ComCDE系统代表了一种类似大肠杆菌经典SOS反应的通用应激反应机制。在变异链球菌UA159中，低pH、H2O2、热、抗生素和氨基酸饥饿等应激源都被证明可以诱导ComCDE途径，该途径介导一部分群体的死亡和另一部分群体中持久性细胞的形成。这种亚群行为是随机或双峰反应的结果，后来对CSP介导的转化发育进行了详细描述，这种表型归因于ComRS-ComX电路的正反馈循环交叉激活了ComCDE系统。
口腔生物被膜作为微生物合作与竞争的模型
除了增进我们对细胞外基质在生物被膜起始、发展和成熟中作用的理解外，专注于变异链球菌与龈上生物被膜（牙菌斑）群落特定成员关系的研究，已为物种间乃至跨界相互作用如何塑造生物被膜生态并影响口腔健康与疾病之间的平衡提供了重要见解。这些相互作用可以是竞争/拮抗性的，例如与Mitis群共生链球菌的情况；也可以具有互惠/协同性质，例如与病原共生酵母白色念珠菌的关系。
拮抗性相互作用
占据相同的生态位，血链球菌和戈登链球菌等共生链球菌，与变异链球菌共享许多生理特征。从变异链球菌的角度来看，产变链菌素的能力以及其适应和生存在对大多数口腔链球菌致命的酸性环境中的能力，被认为是其与共生链球菌竞争适应性的关键因素，尤其是在高蔗糖条件下。尽管Mitis群的成员编码GTF酶，但该群成员并不以通过胞外葡聚糖生产促进强大生物被膜形成的能力而闻名。另一方面，该群的成员拥有许多特殊的粘附素，可介导与唾液护膜上存在的宿主衍生蛋白的附着，从而作为龈上生物被膜的先锋定植者。
多年来，大量研究将牙菌斑中血链球菌的丰度与口腔健康联系起来，临床研究报告显示健康菌斑（高Mitis链球菌/低变异链球菌）和龋损（低Mitis链球菌/高变异链球菌）中，共生链球菌与变异链球菌的丰度呈负相关。从机制上讲，血链球菌、戈登链球菌和其他与健康相关的链球菌是H2O2的净生产者，对变异链球菌具有抑制作用，其中一些物种能够通过产氨途径（如脲酶和精氨酸脱亚胺酶系统）调节环境pH。在产过氧化氢链球菌中，H2O2的产生可由丙酮酸氧化酶和乳酸氧化酶介导。最近研究表明，甘油代谢通过许多链球菌中保守但变异链球菌中没有的磷酸化途径GlpKOF，是H2O2产生的另一个来源，并有助于血链球菌对抗变异链球菌的竞争适应性。
共生链球菌用于在龈上生物被膜中竞争的另一个较少探索的机制是通过产生破坏变异链球菌群体感应系统激活的酶。例如，戈登链球菌菌株编码Challisin（Sgc），这是一种降解CSP的丝氨酸蛋白酶，破坏ComCDE的激活，而ComCDE是变链菌素产生所必需的。
协同相互作用
白色念珠菌是与人类相关的最常见物种，也是与黏膜、皮肤和全身感染相关的重要机会性病原体。此外，多项研究表明，白色念珠菌在活跃性龋患者的牙菌斑中富集，在那里它可以与变异链球菌和其他龋相关细菌（如韦荣菌属）相关联。从临床角度来看，变异链球菌和白色念珠菌的共感染与儿童早期龋病密切相关，显微分析揭示了变异链球菌微菌落在可观察到脱矿的牙釉质区域附近与白色念珠菌物理关联。
尽管拥有多种表面粘附素，但有证据表明，白色念珠菌依赖与口腔链球菌的共粘附来在口腔定植和持续存在。此外，有几个原因表明白色念珠菌和口腔链球菌彼此的存在中受益。例如，白色念珠菌可以利用乳酸作为能量来源（所有链球菌分泌的主要发酵终产物），同时分泌一些细菌/生物被膜生长因子并降低口腔生物被膜的氧张力。在共培养中，白色念珠菌增加了变异链球菌的碳水化合物代谢和耐酸性，而这些特性对龋病发展至关重要。在变异链球菌与白色念珠菌协同相互作用的清晰演示中，含有两种物种的体外生物被膜显示出与单一物种生物被膜相比，生物量增加，并且对环境挑战（如氯己定、热、酸和渗透压）的耐受性增强。
从机制上讲，变异链球菌-白色念珠菌共培养增强了葡聚糖的产生，因为变异链球菌分泌的GtfB与真菌细胞壁甘露聚糖结合，在蔗糖存在下将白色念珠菌转变为事实上的α-葡聚糖生产者（白色念珠菌可以合成β-葡聚糖作为其细胞壁的一部分），同时刺激白色念珠菌特异性生物被膜发育相关基因的表达。最终，变异链球菌通过形成与微生物组其他成员的伙伴关系来改善其适应性，从而操纵微生物组代谢和组成以有利于其在口腔中的流行。此外，根据生态位的不同，变异链球菌可能将其先前的伙伴视为竞争者，然后继续单独行动。
