《Biomaterials》：Emerging Functionalized Artificial Periostea: Diverse Origins, Multifaceted Roles and Therapeutic Frontiers
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人工骨膜通过仿生结构设计、智能功能化策略及多机制协同作用促进骨再生，但存在材料降解可控性、血管神经再生耦合调控等临床转化瓶颈。
罗彦坤|姜卫东|吴浩|赵灿灿|魏洪普|王旭东
上海交通大学医学院口腔医学院口腔颌面外科系，国家口腔疾病临床研究中心，上海市口腔医学重点实验室，上海200011，中国
摘要
骨膜是一种特殊的结缔组织层，包裹在骨骼表面，通过其整合的神经血管结构、干细胞微环境特性和机械屏障功能，在骨骼愈合中起着关键调节作用。临床上，创伤性损伤或病理状况常常导致骨膜撕裂、撕脱或完全丧失，从而破坏其生物学完整性。实际上，修复撕裂或缺失的骨膜非常困难，因为现有的方法很少能够重现其协调的生物信号和保护功能。由于可用的自体骨膜移植材料有限，人们开始研发人工骨膜（AP）——这种生物启发式的构建体旨在复制天然组织的层次结构和功能复杂性，以优化骨骼再生。多功能人工骨膜领域的最新突破显著提高了其治疗相关性，证明了其在解决复杂骨骼修复挑战方面的有效性。本综述系统地探讨了人工骨膜的生物材料制备方法。研究重点围绕定义人工骨膜功能的三个核心机制：阻挡外部威胁、重新平衡内源性生理机制以及促进成骨作用与血管生成和神经发生的层次耦合。此外，我们还评估了提高这种治疗精度的新兴功能化策略，并分析了阻碍临床应用的实际挑战。
引言
根据最新统计数据显示，全球每年有超过1500万例骨折病例和50万例膝关节置换手术[1]。损伤、癌症和出生缺陷常常造成严重的骨骼损伤，限制活动能力，甚至在极端情况下危及生命[2]、[3]。由此带来的经济负担巨大——各国每年在骨骼修复治疗上花费1700亿美元，预计到2028年对骨移植材料的需求将以每年近6%的速度持续增长[4]。尽管自体骨移植仍是修复缺陷的金标准，但仍存在实际限制，包括供体组织稀缺、供体部位并发症以及感染风险[5]、[6]、[7]。这些未解决的挑战加速了替代性再生疗法的研究。在过去二十年中，骨组织工程（BTE）通过多项进展取得了显著进步：创新生物材料支架的设计[8]、[9]、用于细胞调控的成骨生长因子的发现[10]、[11]，以及旨在增强材料整合和骨形成能力的靶向表面修饰[12]、[13]。
BTE研究历来主要关注骨骼组织本身，常常忽视了骨膜的贡献。这种包裹在骨骼表面的特殊结缔组织鞘具有对骨骼发育、修复和稳态至关重要的独特结构和生物学特性[14]。其再生能力源于三种协同机制：作为前体细胞库、作为生化信号中心，在组织修复过程中为细胞浸润提供结构指导[15]、[16]。在早期骨骼修复阶段，骨膜协调局部免疫调节，同时作为内源性干细胞的招募平台——这两种机制共同奠定了成骨的细胞基础[17]。除了细胞组织外，该组织还通过细胞因子介导的血管网络发育来协调血管生成过程，确保成功的矿化所需的代谢支持[18]。实验证据表明，骨膜的完整性对于有效愈合至关重要——骨髓来源的成骨细胞耗竭对再生的影响很小，而骨膜的去除则会使新骨形成减少73%[19]。这些发现推动了人工骨膜（AP）的研发，以复制天然骨膜的结构层次和多功能生物学特性，实现靶向骨骼再生。
在深入探讨人工骨膜这一先进概念之前，有必要先了解目前在临床实践中使用的最接近的功能替代方案——引导性骨再生（GBR）膜。完全功能化的、市售的人工骨膜产品在临床应用中仍然有限。目前，GBR膜主要由聚四氟乙烯、胶原蛋白、富含血小板的纤维蛋白或可吸收聚合物制成，广泛应用于牙科种植学和颌面外科[20]、[21]、[22]。它们的主要功能是作为物理屏障，将软组织和骨细胞生长空间分开。临床研究表明，例如，将聚L-乳酸/聚ε-己内酯（PLA/PCL）膜与碳酸氢盐磷灰石结合使用，可以实现平均约6.36毫米的稳定骨增量[23]。然而，这些传统膜材料本质上是被动和非生物活性的，缺乏天然骨膜的关键特性，如主动招募细胞、诱导血管生成和时空可控的信号传导。这一功能差距明确指出了下一代人工骨膜的发展方向：从被动屏障向主动、具有再生能力的界面转变。目前，具有主动生物诱导功能的人工骨膜产品开始出现在市场上。例如，ALLGENS MEDICAL公司开发了一种人工骨膜产品，该产品利用体外仿生矿化技术创建有序结构，其中包含I型胶原蛋白和纳米羟基磷灰石（HA），类似于天然骨骼。这种材料在体内降解并引导新骨生长，其功能已从“空间维持”发展为“主动再生引导”。
因此，现代人工骨膜的发展目标已超越单纯的机械保护，旨在在分子和细胞水平上动态模拟天然骨膜的复杂微环境[24]。这需要采取双重复制策略：首先，模仿其多层异质结构。天然骨膜由纤维外层（提供机械强度）和富含细胞/血管的内层形成层组成。先进的制造技术，如3D打印，可以成功构建这种双层结构，分别模拟机械保护和生物活性功能[25]。其次，赋予其智能生物响应性。理想的人工骨膜应具备时空可控的生物活性、可编程的降解动力学，以及对愈合微环境的动态响应能力，包括生化梯度、机械应力和氧化还原状态[3]、[26]、[27]、[28]。这可以通过整合生长因子的控释系统、活性离子（如Mg2+和F-）或近红外（NIR）光响应单元来实现。此外，成功的骨骼再生不仅依赖于成骨作用本身，还依赖于神经血管化耦合和精确的免疫调节[29]。例如，针对H型血管或巨噬细胞极化的材料设计正成为增强人工骨膜功能的新策略[30]。
材料科学的进步结合先进的制造技术——尤其是精密3D打印——彻底改变了我们制造人工骨膜的方式[31]。研究人员现在可以在微观尺度上精细调整这些构建体，并添加针对性的生物功能[32]。这些创新使得以前无法实现的定制化治疗方法成为可能。本综述通过三个关键视角系统地探讨了人工骨膜研究的最新进展。我们的讨论首先从天然骨膜结构的解剖学和功能分析开始，接着评估当前的生物材料制备策略，然后剖析人工骨膜在骨骼再生中的三种机制（图1），随后探讨新兴的智能生物工程方法。通过分析当前的研究趋势和临床应用挑战，本文为未来的人工骨膜优化提供了可操作的见解，以加速其在再生骨科领域的应用。
骨膜：一个分层的界面
骨膜这种特殊的结缔组织鞘包裹着皮质骨表面，但不包括关节界面和肌腱附着区[14]、[33]。组织学上，骨膜传统上被分为三个不同的组成部分（图1）[34]。最内层的形成层含有负责骨沉积和矿化的成骨前体细胞和活跃的成骨细胞。至关重要的是，该层中的驻留干细胞在骨折愈合过程中驱动膜内骨化
来自天然组织的人工骨膜
人类/动物来源的真皮、黏膜膜和羊膜等天然组织通过标准化的脱细胞协议为制备人工骨膜提供了可行的基质。这些过程使用化学去污剂和酶处理来去除免疫原性细胞成分，同时保留对成骨活动至关重要的结构蛋白、糖胺聚糖和生长因子（表1）。有效的脱细胞过程在彻底去除细胞的同时
功能化人工骨膜在骨骼再生中的调控作用
骨骼再生是一个需要精确时空控制的协调过程。为了引导这一复杂过程，现代人工骨膜通过三种机制模拟天然组织功能：（1）阻挡外部有害因素，这推动了具有选择性渗透性的致密抗菌屏障的设计；（2）调节内源性生理失衡，这促使免疫调节剂的整合
人工骨膜-骨替代物结合生物材料
现代骨组织工程在开发具有显著缺陷适应性、结构仿生性和双重骨传导-骨诱导功能的替代生物材料方面取得了显著进展[236]、[237]、[238]。然而，这些材料往往缺乏天然骨膜所具有的屏障特性，使其容易在骨缺损界面发生纤维组织浸润[95]、[127]、[239]。这一限制变得尤为明显
人工骨膜的新兴智能功能化策略
人工骨膜的设计正进入一个新的智能功能化阶段，工程系统获得了动态响应性、环境适应性和多模式治疗能力。如图9所示，这些先进策略可以概念性地归纳为三个核心智能维度：响应性、适应性和治疗性，这些维度构成了以下四个小节的组织框架。从静态生物材料向交互式生物材料的进步
功能化人工骨膜在骨骼疾病中的治疗前沿
在临床实践中，骨骼的形态和功能缺陷可由多种疾病引起，包括创伤、感染、肿瘤、代谢失衡等。此外，某些手术也会导致术后缺陷区域。虽然轻微的缺陷可以自发修复，但需要医疗干预的重大缺陷则需要骨膜的功能。在猪牙槽缺损模型中的临床前研究表明，人工骨膜可以增强新骨矿化
结论、讨论与展望
本综述从四个关键维度系统地探讨了人工骨膜：材料制备策略、骨骼修复机制的多功能调控、新兴的功能化策略和治疗前沿。天然骨膜是一种血管化的结缔组织，包裹在骨骼表面，它协调着包括成骨前体细胞维持、矿物质稳态、机械转导和免疫调节在内的关键生理过程
CRediT作者贡献声明
王旭东：可视化、验证、监督、软件、方法学、研究、概念化。魏洪普：撰写——审阅与编辑、撰写——初稿、监督、软件、资源获取。姜卫东：可视化、验证、监督、研究。罗彦坤：撰写——审阅与编辑、撰写——初稿、软件、数据分析。赵灿灿：可视化、软件、方法学、数据分析。吴浩：
利益冲突声明
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王旭东报告称获得了上海交通大学医学院附属第九人民医院的财务支持。如果还有其他作者，他们声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。
致谢
本工作得到了国家重点研发计划（2023YFC2414100）和中央高校基本科研业务费（YG2025QNA22、YG2024QNA28）的支持。我们感谢HOME对语言编辑的协助以及Figdraw在图表绘制方面的支持。
