《Critical Reviews in Oncology/Hematology》：A systematic review and meta-analysis of blood-based biomarkers in anal squamous cell cancer treated with chemoradiotherapy
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肛门鳞状细胞癌（ASCC）血基生物标志物预后价值研究：系统综述与元分析纳入26项研究（3589例），发现低血红蛋白（Hb）显著降低DFS（HR 2.69），NLR升高与DFS（HR 1.13）及OS趋势相关但未达显著。结论：Hb和NLR可作为DFS预后指标，但需更多验证。
Liam A Henderson|Timothy Mitchell|Colin W Steele|Campbell SD Roxburgh|Katrina A Knight
格拉斯哥大学医学院、兽医与生命科学学院癌症科学系
摘要
背景
肛门鳞状细胞癌（ASCC）是一种发病率呈上升趋势的罕见恶性肿瘤。其预后主要基于临床因素，但这些因素可能无法全面反映肿瘤生物学特性或宿主免疫反应。基于血液的生物标志物价格低廉、易于获取且可重复检测，因此作为预后评估工具具有很大潜力。
方法
我们根据PRISMA指南（PROSPERO CRD42024547045）进行了系统评价和荟萃分析。检索了截至2024年7月的PubMed、EMBASE和Web of Science数据库中关于接受根治性化疗放疗（CRT）治疗的ASCC患者血液生物标志物的研究。当每个生物标志物-结局组合有至少3项研究时，使用随机效应模型汇总了风险比（HR）。通过ROBINS-E方法评估了偏倚风险。
结果
共纳入26项研究（n = 3,589），其中13项研究的数据被用于荟萃分析。结果显示，中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）升高、系统性炎症指数（SII）升高、白细胞计数（WCC）升高以及血红蛋白（Hb）水平降低与较差的预后相关，但均未达到统计学显著性。对于无病生存期（DFS），Hb水平降低与较差的DFS显著相关（HR 2.69，95% CI 1.46–4.97），而NLR升高则预示着更差的DFS（HR 1.13，95% CI 1.01–1.25）。其他生物标志物的相关证据有限，仅进行了描述性分析。
结论
Hb和NLR在ASCC的DFS预测中具有价值，而其他一些基于血液的标志物在OS预测中也显示出一致的趋势。然而，由于研究异质性和样本量较小，这些标志物的临床应用仍受限制。目前这些生物标志物的可靠性仍不如临床病理学指标，需要进一步的前瞻性验证。
引言
肛门鳞状细胞癌（ASCC）是一种罕见的胃肠道肿瘤，但其发病率在过去十年中迅速上升，预计未来十年还将增加43%（Grulich等人，2012年）。该疾病与人乳头瘤病毒（HPV）感染密切相关，其他已知的风险因素包括年龄增长、女性性别、无保护措施的性行为和吸烟（Rao等人，2021年）。HIV病史、免疫抑制状态、妇科恶性肿瘤或黏膜病变的患者患病和疾病进展的风险更高（Clifford等人，2021年）。
1974年Nigro等人首次提出的联合使用丝裂霉素C和5-氟尿嘧啶的根治性化疗放疗（CRT）方案可使5年生存率达到80%，至今仍是标准治疗手段（Nigro等人，1974年；Rao等人，2021年）。尽管有多项三期试验探索了替代方案，但在局部控制或生存率方面改进有限。然而，PLATO-ACT4的近期短期结果令人鼓舞，可能允许在早期肿瘤中减少放疗强度（Bartelink等人，1997年；Flam等人，1996年；Gilbert等人，2025年；Gunderson等人，2012年；James等人，2013年；Noel等人，1997年；Peiffert等人，2012年）。尽管疗效显著，但接受CRT治疗的ASCC患者常出现长期并发症，如性功能障碍、尿失禁和慢性疼痛（Knowles等人，2015年）。对于CRT后持续或复发的患者，通常会选择挽救性手术，如腹会阴切除术或全盆腔切除术。这些手术具有高度侵入性，会导致永久性造口、会阴整形重建以及阴道重建，相关并发症较多，限制了患者的适用性（Renehan和O’Dwyer，2011年；Shine等人，2022年）。如果手术不可行，患者可能会接受姑息性化疗或免疫治疗，但相关益处证据有限（Jácome等人，2022年）。
生物标志物在肿瘤临床实践中日益重要，可为预后提供信息并指导治疗决策（Sechidis等人，2018年）。这些标志物可以是临床指标（如TNM分期系统，国际癌症控制联盟，2017年），也可以是分子指标（如遗传或免疫标志物）。它们不仅能识别可能从强化治疗中获益的患者，还能提示低风险群体中减少治疗的必要性，从而降低不必要的毒性（Kerr和Yang，2021年）。
目前ASCC的风险分层主要基于TNM分期和患者因素（如年龄和体能状态）。虽然这些因素提供了重要的预后信息，但未能全面反映肿瘤生物学特性或宿主系统反应，目前尚未有任何分子或血清学标志物被纳入常规临床应用。
据我们所知，仅有两项系统评价探讨了接受CRT治疗的ASCC患者中预后生物标志物的作用（Lampejo等人，2010年；Parwaiz等人，2019年）。这两项评价主要关注基于肿瘤组织的或分子标志物，这些检测需要专业设备，在并非所有医疗机构都能常规进行。基于血液的生物标志物要么未得到详细研究，要么仅被简要提及，且未对其预后价值进行定量分析。因此，基于血液的生物标志物在ASCC中的临床相关性和一致性仍不明确。
肿瘤学界越来越关注系统性炎症和血液学标志物作为预后指标的作用。血红蛋白、中性粒细胞与淋巴细胞比值、血小板指数和综合炎症评分等标志物已显示与多种实体瘤（包括结直肠癌、肺癌和头颈部癌）的生存率和复发率相关（Bonaccio等人，2017年；Guthrie等人，2013年；McMillan等人，2008年；McSorley等人，2018年；Templeton等人，2014年）。基于血液的生物标志物易于测量、价格低廉且易于获取，因此在日常临床和未来研究中更具实用性。更重要的是，它们在治疗和随访期间可以反复检测，提供组织标志物难以提供的动态信息。基于这些原因，需要针对基于血液的生物标志物进行系统的证据整合，以确定其在ASCC中的预后价值，并明确其在风险分层和治疗决策中的作用。
因此，我们旨在进行系统评价和荟萃分析，以确定与接受根治性CRT治疗的ASCC患者生存相关的基于血液的生物标志物。同时，我们还将探讨这些技术在临床应用中的局限性和可行性。
部分摘要
搜索策略
本系统评价的方案已在PROSPERO中预先注册（CRD42024547045）。在格拉斯哥大学医学图书馆员的协助下进行了系统搜索和筛选。我们遵循了系统评价和荟萃分析的优先报告项目（PRISMA）指南，纳入了包含基于血液的生物标志物在ASCC患者治疗中的表现的观察性研究和临床试验。
研究选择
文献检索共获得17039篇文章，去除重复项和无关研究后，选出363篇摘要。根据纳入标准，26项研究符合纳入条件（图1）。其中13项研究提供了足够的数据，可用于5个基于血液的生物标志物的HR荟萃分析。其余研究被用于描述性分析或基于二元结局数据的OR计算，并进行了描述性评估。
研究特征
所有纳入的研究
讨论
本系统评价和荟萃分析了基于血液的生物标志物在ASCC中的预后价值。在26项纳入研究中，有13项研究的生物标志物-结局组合在三项或更多研究中得到报告，因此可以对其进行定量分析。
对于总体生存期（OS），荟萃分析显示NLR、WCC和SII升高与较差的OS趋势相关，但这些发现未达到统计学显著性。NLR升高的汇总HR为
结论
本系统评价和荟萃分析表明，包括血红蛋白、NLR、SII和WCC在内的多个基于血液的生物标志物可能与接受根治性CRT治疗的ASCC患者的生存结果相关。虽然汇总关联未达到统计学显著性，但效应方向的一致性支持系统性炎症和血液学状态在预后中的潜在作用。其他评估的生物标志物（如ctDNA）也显示出类似趋势。
评论
本评价是首个专门针对接受根治性化疗放疗的肛门鳞状细胞癌患者中基于血液的生物标志物的系统评价和荟萃分析。以往的类似评价主要关注基于组织的或分子标志物，虽然这些标志物具有生物学意义，但在常规临床实践中应用有限，因此预后预测能力有限。相比之下，我们的评价突出了
利益冲突声明
作者声明没有可能影响本文研究的财务利益或个人关系。
Liam A Henderson，MBChB。西苏格兰地区普通外科实习医生，目前正攻读博士学位，研究肛门癌和肛门上皮内瘤变的生物标志物及其预后。
