《Critical Reviews in Oncology/Hematology》：Myeloid Immune Reprogramming in Bone Metastatic Cancer: Mechanistic Crosstalk, Therapeutic Targets and Unresolved Clinical Challenges
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骨转移灶免疫重塑机制及治疗策略研究。综述指出骨转移微环境主要由重编程髓系细胞（包括TAMs、MDSCs、中性粒细胞和树突状细胞）介导，通过RANKL、TGF-β、CSF-1/CSF-1R、CCL2/CCR2及Siglec sialoglycan通路调控骨溶解、免疫抑制和转移扩散。当前免疫检查点抑制剂疗效有限，需联合骨修饰剂、TGF-β抑制剂及靶向髓系细胞疗法，但仍面临肿瘤异质性、生物标志物缺失及骨内微环境空间解析不足等挑战。
Safir Ullah Khan | Nandini Rai | Mohammed Alissa | Awaji Y. Safhi | Fahad Y. Sabei | Ali Hanbashi | Ghada M. Alnafesah | Subrat Kumar Swain | Esmael M. Alyami | Sofia Priyadarsani Das
中国科学技术大学合肥微尺度物理科学国家实验室，生命科学学院，合肥 230027，中国
摘要
骨转移是晚期实体瘤的主要临床挑战，会导致骨骼相关事件、慢性疼痛和治疗抵抗。越来越多的证据表明，骨转移微环境主要由重新编程的髓系细胞塑造，包括肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）、髓系来源的抑制细胞（MDSCs）、中性粒细胞和耐受性树突状细胞。这些细胞通过RANKL、TGF-β、CSF-1/CSF-1R、CCL2/CCR2和Siglec唾液酸糖蛋白通路与破骨细胞和基质成分相互作用，从而促进骨溶解、免疫抑制和转移扩散。本文系统总结了髓系细胞在骨转移中驱动的免疫重塑的机制基础，并评估了针对这一生态系统的现有治疗策略。我们强调了免疫检查点抑制剂在以骨为主导的疾病中的有限有效性，并分析了将PD-1/PD-L1阻断与骨修饰剂、TGF-β抑制以及调节髓系细胞招募、极化或效应功能的实验性疗法相结合的新兴方法。我们还评估了临床转化中的挑战，包括肿瘤类型的异质性、生物标志物不足以及对骨病变内空间免疫结构的理解不完全。推进针对髓系细胞的干预措施可能实现对转移的更持久控制，并改善骨骼受累患者的预后。
引言
骨转移是指肿瘤细胞通过血液或淋巴系统从远处部位扩散到骨骼，导致继发性恶性肿瘤的形成。30-70%的实体瘤患者会发生骨转移，这种情况在肺癌、前列腺癌、乳腺癌和肾癌中尤为常见（Knapp等人，2024年）。晚期乳腺癌和前列腺癌患者的发病率高达70%，严重影响其生活质量和生存期（Rajeswaran等人，2024年）。骨转移可分为三种类型：混合性病变（具有两种特征）、溶骨性病变（涉及骨破坏）和成骨性病变（影响新骨形成）。骨硬化性病变则涉及新骨的异常生成。骨转移通常会导致严重的副作用，包括病理性骨折、骨痛和难以忍受的高钙血症。骨骼系统的微环境具有促进肿瘤细胞植入和增殖的独特特性，使其成为转移的首选部位（Paget，1889年）。许多细胞及其细胞成分，如免疫效应细胞、成纤维细胞、破骨细胞和恶性细胞，以及各种细胞因子和趋化因子，构成了一个复杂的生态系统，称为肿瘤微环境（TME）。这个动态网络通过与肿瘤细胞的持续相互作用影响转移的发展。根据“种子和土壤”假说，器官微环境的独特特性及其与肿瘤细胞的兼容性是肿瘤细胞成功穿越血脑屏障（BBB）的关键。骨骼系统中的不同类型细胞释放信号化学物质，共同创造出适合转移癌细胞定植的环境。
肿瘤细胞有效扩散的一个必要前提是改变骨骼的生理微环境。骨转移的发生和发展受到免疫细胞的显著影响，免疫细胞是免疫监视和肿瘤抑制的主要介质。尽管已知自然杀伤细胞和细胞毒性T淋巴细胞在肿瘤清除中起着重要作用，但新的研究表明，肿瘤微环境（TME）中的特定免疫细胞亚群具有强烈的促肿瘤特性。例如，癌细胞释放的免疫抑制物质可以将抗肿瘤的Th1（辅助T 1）表型重新连接到促肿瘤的Th2（辅助T 2）表型（Sant’Ana等人，2025年）。N1型中性粒细胞和抗肿瘤的M1型巨噬细胞也可以被重新编程以帮助免疫逃逸。
最近关于骨转移中细胞组成、分子相互作用和基质动态的研究强调了免疫环境在转移性疾病发展中的重要作用。因此，精确的免疫疗法已经取代了传统的手术、放疗和化疗作为主要治疗方法。本文综述了免疫细胞在骨转移癌微环境中的作用，重点关注它们在肿瘤进展、转移和免疫逃逸中的作用，并探讨了免疫疗法在骨转移癌中的应用和未来发展方向。
部分摘录
转移理论的基础
转移疾病的一个主要特征是恶性细胞可以从原发肿瘤脱离，在体内循环并形成继发性肿瘤。这是转移疾病的基础。尽管提出了不同的理论框架来阐明这一复杂过程的各个方面，但没有一个单一的范式能够完全解释转移的机制基础。Stephen Paget在1889年进行的开创性研究首次提出了这一概念
骨骼免疫中淋巴细胞功能的概述
淋巴细胞循环网络的中心是骨髓。造血干细胞和淋巴前体细胞在支持性的骨髓环境中发育成成熟的T细胞。这些细胞随后成为适应性免疫的主要介导者。
T细胞群体及其功能多样性
根据表面分子的表达，T细胞被分为CD4+辅助T细胞和CD8+细胞毒性T细胞。Th1、Th2、Th17和调节性T细胞（Tregs）是CD4+ T细胞的功能独立亚群
巨噬细胞：可塑的免疫调节器
巨噬细胞是单核细胞，可以由胚胎前体细胞或骨髓单核细胞衍生而来，这在转移性恶性肿瘤中尤为明显（Batoon和McCauley，2021年）。M1和M2巨噬细胞是肿瘤微环境中的两种类型巨噬细胞，由两种不同的巨噬细胞亚型形成。巨噬细胞在肿瘤微环境中起着关键作用，调节免疫控制、肿瘤生长和转移。大多数人认为M1巨噬细胞是主要的免疫细胞当前现状与挑战
基于对免疫微环境和免疫细胞在防止肿瘤细胞骨转移中的独特作用的理解，研究人员开发了一系列针对骨转移癌患者的免疫疗法，显著推进了治疗进展。目前最常用的免疫治疗药物是免疫检查点抑制剂（ICIs）。这些药物通过恢复对肿瘤细胞的免疫反应并阻断免疫检查点信号来实现治疗目标临床意义
对骨转移微环境中髓系细胞驱动的免疫重塑的不断理解对临床肿瘤学具有重要意义。骨转移通常对免疫疗法具有抗性，越来越多的证据表明，这种抗性部分归因于免疫抑制性髓系细胞亚群的主导地位，这些细胞会减弱细胞毒性T细胞的活性并破坏抗肿瘤免疫。针对这些通路的治疗可能改变当前的治疗范式。对CSF-1R、CCR2/CCR5的治疗调节结论与未来展望
骨转移微环境是癌症生物学中免疫学上最具挑战性的微环境之一。我们的综述论文展示了先天免疫群体在这种特定环境中的非凡适应性，在这里传统的抗肿瘤效应细胞被系统地重新编程为促进转移的介质（Lv等人，2025年）。一个涉及肿瘤细胞、骨重塑蛋白和免疫群体自我复制的“恶性循环”使得骨骼致谢
本研究得到了Prince Sattam bin Abdulaziz大学项目（PSAU/2025/R/1447）的资助。作者感谢King Khalid大学科学研究与研究生院通过RGP2/534/45号资助项目对本工作的支持。
CRediT作者贡献声明
研究概念由SUK和SPD提出，方法学由MA和AYS负责，软件开发由FYB完成，验证由AH负责，正式分析由NR和SKS完成，调查由GMA负责，资源由SUK提供，数据管理由SDP负责，初稿由SUK和SPD共同完成，最终稿件和编辑由MA完成，可视化由AYS完成，监督由SUK和SPD共同完成，项目管理由SUK负责，资金获取由SPD负责。致谢
作者仅使用基于AI的语言编辑工具（如ChatGPT）来改进手稿的语法、清晰度和可读性。所有科学内容、解释和结论均由作者完全生成、验证和批准。作者对手稿的完整性和准确性负全责Safir Ullah Khan是中国科学技术大学合肥微尺度物理科学国家实验室的研究员。他的研究兴趣集中在癌症生物学、肿瘤微环境和免疫调节方面，特别关注转移机制和治疗靶点。
