《Critical Reviews in Oncology/Hematology》：Targeting Redox Homeostasis in Cancer: Inhibitors of Reactive Oxygen Species Regulating Cellular Signalling Pathways and their Therapeutic Implications
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ROS在细胞稳态和癌症中的双重作用机制及治疗策略研究，探讨其通过信号通路调控、氧化应激和酶活性抑制的分子机制，分析抗氧化剂与促氧化剂在癌症治疗中的应用及挑战，提出精准调控ROS作为治疗策略的重要性。
Mridul Sahu | Utkarsh Jain
印度德拉敦UPES健康科学与技术学院，邮编248007
摘要
活性氧（ROS）在细胞稳态和疾病过程中扮演着双重重要角色，尤其是在癌症中。低至中等水平的ROS是参与细胞增殖和存活的信号分子，而高水平的ROS则会引发氧化损伤，导致细胞死亡。本综述根据降低ROS水平的信号通路对已知的抑制剂进行了分类，并强调了它们的分子机制，包括自由基清除、金属螯合、线粒体破坏和酶调节。文章探讨了ROS在癌症中的作用，如促肿瘤生成功能（如基因组不稳定、转移、对凋亡的抵抗）以及通过ROS介导的细胞死亡和增加的治疗敏感性等抗肿瘤效应。此外，还描述了新开发的治疗技术，包括氧化还原调节、纳米载体药物递送，以及将ROS阈值作为治疗窗口的概念。尽管针对ROS的疗法具有潜力，但临床转化仍面临挑战，这突显了准确进行体内定量分析和肿瘤特异性干预的重要性。最后，本文指出了ROS调节作为治疗手段的潜力，同时也指出了其中的风险，呼吁在癌症氧化还原疗法中采取精准干预措施。
引言
活性氧（ROS）是一类自由基，特别是超氧阴离子（O??）、羟基自由基（·OH）、非自由基物质（如过氧化氢（H?O?）和单线态氧（1O?），它们都是由氧气产生的。在大多数情况下，ROS是在线粒体中作为细胞代谢的正常产物产生的，尤其是氧化磷酸化过程中。现在已知ROS在生理氧化还原信号传导中起着关键作用。这些ROS参与信号转导、基因调控、抗菌防御以及促进细胞增殖的途径。然而，氧化还原稳态的破坏会导致氧化应激，进而引起大分子损伤和细胞功能障碍（Chaudhary等人，2023年）。
为了维持细胞稳态，既需要ROS的产生过程，也需要其清除过程。抗氧化防御机制对于清除ROS至关重要，其中包含多种酶（如超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶（TXNIP））以及非酶类物质（如谷胱甘肽、维生素C和维生素E）（Rao等人，2025年）。在正常情况下，这些成分之间的氧化还原状态是平衡的，但当这种平衡被打破时，ROS水平升高，导致氧化应激。这种情况会损害细胞中的核酸、蛋白质、脂质甚至细胞器。因此，必须严格控制ROS，以保持细胞完整性，并确保正确的信号传导和适当的生理反应（Schieber和Chandel，2014年）。
ROS具有双重性，它们既可以作为重要信号过程的介质，也可以破坏细胞。在生理浓度下，ROS在免疫系统、组织修复和激素生成中起着重要作用。但当其过度产生时，会导致多种病理状态，如神经退行性疾病、心血管疾病和癌症（de Almeida等人，2022年）。由于这种双重性，在癌症治疗中针对氧化还原调节具有意义（Aggarwal等人，2019年）。
由于ROS既具有有益作用也有有害作用，因此了解影响细胞内ROS水平的因素非常重要。正在研究能够抑制ROS水平的抗氧化剂，以防止氧化应激及其在慢性疾病中的作用（Hussen等人，2025年）。另一方面，也在探索具有选择性毒性的促氧化剂，以诱导癌细胞凋亡。这些研究不仅有助于加深我们对氧化还原生物学的理解，还为精准医学提供了基础（Jomova等人，2023a）。这可以通过抑制ROS或增强ROS来实现，特别是仅针对癌细胞。
癌细胞内的ROS平衡是一把双刃剑；如图1所示，失调的氧化还原平衡会促进肿瘤生长，同时使细胞更容易受到氧化损伤（Ma等人，2025a）。这种适应性氧化还原平衡是开发抗肿瘤疗法的有利目标。因此，治疗策略旨在抑制促进肿瘤生长的ROS依赖性信号通路，或通过氧化应激压倒癌细胞（Chen等人，2025年；Shah和Rogoff，2021年）。本综述特别关注了癌细胞早期阶段的ROS抑制作用。
文献搜索和选择方法
本研究采用叙述性、机制导向的方法进行评估，重点关注ROS抑制剂及其在癌症生物学和治疗干预中的作用。为了全面覆盖与ROS调节相关的生物学、药理学和转化医学研究，使用了PubMed和Google Scholar数据库进行文献搜索。搜索关键词组合包括“活性氧（ROS）”、“氧化应激”、“癌症”等。
ROS的分类
ROS是一类含氧分子，包括自由基（含有未配对电子的分子）和高度反应性的非自由基衍生物。ROS根据其来源、化学反应性、稳定性和生物学影响而有所不同（Phaniendra等人，2015年）。以下是参与生理和病理过程的常见ROS类型，如图2所示。超氧阴离子（O??）是最普遍存在的活性氧之一。
ROS的生成和清除机制
细胞内ROS的生成和清除受到严格调控，以维持氧化还原稳态。在生理状态下，ROS既来自内源性也来自外源性来源。为了防止氧化损伤，细胞内存在抗氧化防御机制来对抗过量的ROS（Jena等人，2023年）。这些机制对于理解ROS在疾病发生中的作用（如癌症）至关重要，如图2所示。
ROS对关键细胞通路的影响
作为生理调节因子，ROS具有双重作用。在健康环境中，它们作为氧化还原信号分子发挥作用；当失调时，则会导致氧化应激，进而引发坏死、炎症或凋亡（Iqbal等人，2024年）。ROS信号的生物学效应取决于细胞环境、暴露时间和抗氧化能力，而不仅仅是绝对数量。如图3所示，它们影响许多重要的生理通路。
ROS抑制剂的的作用机制
ROS是细胞氧化还原稳态的关键调节因子，因此参与预防氧化损伤，特别是在癌症、心血管和神经退行性疾病中。抗氧化抑制剂的作用机制多种多样，它们可能影响自由基的来源或直接中和自由基（Pizzino等人，2017年）。
其中最直接的作用包括维生素C、维生素E、黄酮类化合物和多酚类物质的自由基清除作用。
ROS对癌细胞的影响
在癌症的发展和治疗过程中，ROS具有双重作用：既可能促进肿瘤生长，也可能抑制肿瘤，这取决于ROS的水平和暴露时间。癌细胞内ROS的产生和清除处于一种平衡状态，这种平衡有利于肿瘤生长或ROS介导的损伤。这种平衡的改变会导致肿瘤生长增加或治疗效果增强（Nakamura和Takada，2021年）。
未来展望
针对癌细胞的氧化还原状态是一种有前景的治疗方法，因为癌细胞具有内在的氧化应激和对抗氧化保护机制的依赖性。调整ROS水平（无论是升高还是降低）在肿瘤学中越来越重要。本文讨论了现有的和未来的氧化还原导向癌症治疗策略、技术和限制。
将ROS调节剂与传统疗法（如化疗、放疗、免疫疗法）结合使用可能
结论
ROS是细胞生理学的核心要素，其失调是癌症发生和治疗的关键。本综述强调了ROS生成、清除系统以及外部因子（如抑制剂和激活剂）调节之间的复杂相互作用。
多种ROS调节剂，包括天然抗氧化剂、酶抑制剂和促氧化剂分子，能够影响细胞氧化还原平衡，并在癌症治疗和预防中显示出巨大潜力。
未引用的参考文献
(CPUY192018, Fan等人，2022b; Fu等人，2024; Gu等人，2024; Picroside; Rosalina等人，2025; Swertiajaponin; Wang等人，2024)
CRediT作者贡献声明
Mridul Sahu：撰写初稿；撰写、审阅和编辑。
Utkarsh Jain：概念构思；监督；撰写、审阅和编辑。
利益冲突声明
作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。
Utkarsh Jain博士是斯坦福大学排名前2%的世界科学家，目前担任印度德拉敦UPES健康科学与技术学院的高级副教授。他的研究重点是利用纳米技术进行医学诊断，涵盖医学微生物学、神经科学、癌症和微生物致病性，尤其关注使用免疫、聚合物、基因和细胞传感平台的便携式和微型化生物医学设备。他已经发表了多篇相关论文。
