综述：破译胍类化合物的密码：从核心代谢过程到其衍生物的生物合成

《Current Opinion in Biotechnology》：Deciphering the guanidine code: from core metabolism to biosynthesis of its derivatives

微生物合成胍类化合物代谢途径与工程化策略研究，综述了精氨酸及其衍生物（胍基乙酸、Agmatine）的生物合成机制，探讨了酶工程与代谢调控技术优化宿主（E. coli、C. glutamicum）生产效率，分析碳流分配、酶活性和调控网络三大瓶颈，提出多组学整合与模块化代谢设计未来方向。

　　

郭世波|高媛|王佳|袁启鹏|沈晓琳

北京化工大学化学资源工程国家重点实验室，中国北京100029

胍是一种化学性质稳定、富含氮的化合物，是许多天然小分子的核心结构元素，在制药、动物饲料、化妆品及相关行业中得到广泛应用。近年来，微生物细胞工厂作为生产胍衍生物的可持续高效平台应运而生。本文综述了微生物中胍的代谢途径，并为胍衍生物的代谢工程提供了关键见解。我们重点介绍了目前的生物合成策略以及代表性胍衍生物（包括L-精氨酸及其下游产物胍乙酸和阿格马汀）的生产进展。最后，讨论了限制胍及其衍生物高效生物合成的关键挑战，并概述了实现工业可行胍基生物制造的未来方向。

引言

胍基团（-CN?H?）具有强烈的共振离域效应和高碱性[1]。质子化后，正电荷分布在三个氮原子上，形成高度稳定的阳离子。这种稳定的正电荷使胍残基能够与阴离子生物靶标发生关键的静电相互作用和氢键结合，使其成为天然代谢物和合成药物中的重要骨架。这些理化性质奠定了胍衍生物在制药、营养保健和农业领域广泛应用的基础。例如，在制药领域，二甲双胍仍是糖尿病治疗的基石，其需求持续增长，仅在美国每年就有近9000万份处方[2]。在营养保健领域，胍衍生物如肌酸和阿格马汀被广泛用作运动补充剂。在农业领域，胍盐（如硝酸胍）作为高氮、缓释肥料发挥作用[3, 4]。尽管胍衍生物的化学合成可追溯到1861年，但传统合成方法受高能耗、有毒试剂和原材料可持续性限制[5]。因此，微生物细胞工厂的发展成为生产胍化合物的有希望的替代方案。随着我们对微生物胍代谢机制理解的深入，已经在多种宿主（包括大肠杆菌（E. coli）和谷氨酸棒状杆菌（C. glutamicum）中阐明并改造了相关生物合成途径[6–9]。然而，工业规模的生物合成仍面临诸多瓶颈。在催化层面，野生型酶的活性和底物特异性往往不足；在代谢网络层面，碳流经常被分流到竞争性途径中，复杂的调控网络进一步限制了生产效率。为应对这些挑战，酶工程和代谢工程被广泛用于优化宿主性能[10]。本文综述了胍及其衍生物的生物合成途径，评估了当前的工程策略和下游放大挑战，并探讨了酶修饰、代谢模块化和遗传调控等未来研究方向。

微生物中胍的天然代谢途径

胍在自然界中的微生物中广泛存在，是L-精氨酸、肌酸和鸟嘌呤等关键代谢产物的组成部分。由于其高氮含量，胍也可作为某些微生物的氮源[11]。最新研究阐明了微生物中的胍代谢过程，确定了三条生物合成途径和两条降解途径（图1）。

含胍氨基酸的生物合成

L-精氨酸是一种半必需氨基酸，在蛋白质合成和尿素循环中起核心作用，同时也是GAA、阿格马汀和肌酸等生物活性化合物的关键前体[25]。作为功能性食品添加剂和药物中间体，其全球年消费量已超过3万吨[26]。这种巨大的市场需求凸显了开发高效微生物细胞工厂以克服现有生产瓶颈的迫切性。

其他含胍化合物的生物合成

L-精氨酸是胍基团的主要生物载体。其下游衍生物GAA和阿格马汀分别在细胞能量代谢和神经调节中发挥关键作用。因此，GAA被广泛用作促生长饲料添加剂，而阿格马汀则是一种高价值的神经药物[32, 33]。受这些特定工业需求的驱动，针对这些化合物的生物合成已成为主要研究方向。

结论与未来展望

通过不断探索代谢途径和酶催化机制，胍衍生物的生物合成取得了显著进展。然而，尽管取得了这些进展，仍很少有工程化的微生物过程达到商业可行性。要实现高效和可扩展的生产，仍需解决若干关键挑战。首先，关键酶的催化效率受到胍基团内在热力学惯性的限制。

作者贡献声明

郭世波：研究、初稿撰写、审阅与编辑。高媛：初稿撰写、审阅与编辑。王佳：撰写、审阅与编辑。袁启鹏：撰写、审阅与编辑。沈晓琳：概念构思、研究、撰写、审阅与编辑、资金争取。

利益冲突声明

作者声明没有已知的可能影响本文工作的财务利益或个人关系。

致谢

本研究得到了中国国家重点研发计划（2023YFA0914700）、国家自然科学基金（22478023、22378016、22238001）以及北京Nova计划（20250484890）的支持。