《Current Opinion in Immunology》：TRPM7 channel-kinase in immunity: new frontiers of an emerging therapeutic target
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细胞死亡途径在移植物抗宿主病（GVHD）中的作用及其治疗潜力。凋亡、坏死、吡罗妥osis、铁死亡及自噬失调通过调控免疫和非免疫细胞参与GVHD病理过程，靶向这些通路可抑制致病T细胞或增强保护性细胞（如Tregs、ILC3）存活，为临床治疗提供新策略。
艾莉森·普格尔（Allison Pugel）| 于雪中（Xue-Zhong Yu）| 吴永霞（Yongxia Wu）
美国威斯康星州密尔沃基市威斯康星医学院微生物学与免疫学系
细胞死亡受到严格调控，包括凋亡（apoptosis）、坏死性凋亡（necroptosis）和焦亡（pyroptosis），以及由于细胞稳态失衡导致的细胞死亡（如铁死亡（ferroptosis）和自噬失调（dysregulated autophagy）。这些细胞死亡机制与癌症、自身免疫和移植生物学密切相关。移植物抗宿主病（GVHD）是异基因造血细胞移植后主要的发病率和死亡率原因，其发生机制是供体T细胞识别宿主同种抗原并引发效应反应，从而导致广泛的组织损伤。凋亡途径在GVHD中已被广泛研究，针对凋亡的治疗显示出一定的疗效。新兴的细胞死亡形式也被认为可以调节免疫细胞和非免疫细胞，为理解GVHD提供了新的机制见解。通过操控这些途径，有望通过消除致病性的同种反应性T细胞或增强保护性细胞群（如调节性T细胞、先天淋巴细胞和肠上皮细胞）的存活来缓解GVHD。
引言
异基因造血细胞移植（allo-HCT）是治疗血液系统恶性肿瘤的有效方法。其成功既依赖于预处理方案的细胞毒性效应，也依赖于供体免疫细胞的移植物抗白血病（GVL）活性[1]。然而，供体T细胞也可能攻击宿主组织，引发移植物抗宿主病（GVHD），这是allo-HCT后主要的并发症和死亡原因[2]。急性GVHD的发展分为三个阶段：（1）启动阶段，预处理引起的组织损伤释放损伤相关分子模式（DAMPs和PAMPs），激活宿主抗原呈递细胞（APCs）；（2）供体T细胞激活和扩增，同种反应性T细胞增殖并迁移到目标器官（如肠道、皮肤、肝脏和肺部）；（3）效应阶段，供体T细胞产生细胞毒性介质，激活死亡受体（DR）通路，并分泌炎症细胞因子，导致宿主组织细胞死亡和器官功能障碍（图1）。
越来越多的研究表明，调控细胞死亡是减轻GVHD同时保留GVL效应的潜在策略。多种程序性细胞死亡途径（包括凋亡、坏死性凋亡和焦亡）参与了GVHD的发病机制。此外，非经典形式的细胞死亡（如铁死亡和自噬障碍）也被证实是组织损伤的关键因素。本文总结了不同细胞死亡途径如何影响GVHD的发病机制及其治疗潜力。
凋亡
凋亡是一种广泛研究的程序性细胞死亡形式，对细胞稳态和发育至关重要。该过程可由外部或内部信号触发，并通过caspase 3、4、5的激活进行调控。细胞会发生形态变化，包括细胞质和细胞核的浓缩，但细胞质膜的完整性不受影响，随后形成凋亡小体，由其他细胞清除。这一有序的过程有助于清除老化或受损的细胞。
坏死性凋亡
与凋亡不同，坏死性凋亡的特征是细胞膜早期丧失完整性[23]。坏死性凋亡过程由细胞表面死亡受体的激活启动，进而激活受体相互作用激酶-1/3（RIPK1/RIPK3）[24]。RIPK1/3是坏死性凋亡的关键调控因子，它们的激活会引发坏死体的形成。但如果存在caspase-8，则可能阻止RIPK1/3形成坏死体。
焦亡
焦亡是一种程序性细胞死亡形式，其特征是通过gasdermin蛋白在膜上形成的孔洞释放炎症细胞因子[33]。焦亡过程中，炎症小体被激活，其中包含模式识别受体（如NLRP3）、适配器蛋白和前体caspase-1。caspase 1亚家族（caspase-1、4、5、11）在焦亡中起关键作用，激活后可将pro-IL-1β和pro-IL-18切割为活性形式。
铁死亡
铁死亡是一种新的程序性细胞死亡形式，依赖于铁和脂质过氧化[45]。当细胞积累过多活性氧和铁时，会生成脂质过氧化物，从而导致细胞死亡。谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）是铁死亡的关键调控因子，它具有抗氧化作用，可减少脂质过氧化物并防止铁死亡[46]。
研究表明，移植后患者的血清中铁水平和亚铁离子水平会增加。
自噬
自噬对于维持细胞内稳态至关重要。该过程可以分解和回收受损的细胞成分，帮助保持细胞健康[51]。当检测到受损成分时，它们会被自噬体捕获，随后自噬体与溶酶体融合，分解这些成分以供细胞功能使用。在应激状态下，细胞内的自噬活动会增加，以维持细胞存活。
临床意义
allo-HCT后，患者通常接受预防性治疗以防止GVHD的发生。标准的治疗方案是使用钙调神经磷酸酶抑制剂（CNI）与霉酚酸酯（MMF）联合使用，以抑制T细胞的激活和增殖。另一种预防策略是使用移植后环磷酰胺（PTCy）诱导凋亡并清除同种反应性T细胞。PTCy与CNI和他克莫司（Tacrolimus）联合使用是一种有前景的预防方案。
结论
细胞死亡途径的调控对免疫细胞和非免疫细胞都有深远影响，是GVHD发病机制的核心。在GVHD期间，肠道中的凋亡和坏死性凋亡已被充分研究，抑制RIPK1和RIPK3已被证明可以保护肠道完整性，同时保留保护性免疫细胞（如调节性T细胞和ILC3）。相反，同种反应性T细胞仍然容易发生凋亡，针对抗凋亡Bcl2家族蛋白可能具有选择性治疗效果。
作者贡献声明
艾莉森·普格尔（Allison Pugel）： 负责初稿撰写。
于雪中（Xue-Zhong Yu）： 负责审稿和编辑工作，并提供指导。
吴永霞（Yongxia Wu）： 负责审稿和编辑工作，并提供指导。
利益冲突声明
作者声明没有已知的可能影响本文研究的财务利益或个人关系。
致谢
感谢《Current Opinion in Immunology》杂志邀请我们撰写这篇综述。图表使用BioRender软件制作。本研究部分得到了美国国立卫生研究院（NIH）的资助（R01 CA258440项目），以及威斯康星医学院癌症中心和免疫学中心的机构资助。
