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利用对癫痫神经网络的理解来改进靶向治疗
《PLOS Biology》：Leveraging epileptic network understanding to improve targeted treatment
【字体： 大 中 小 】 时间：2026年02月14日 来源：PLOS Biology 7.2
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癫痫发作网络的形成机制及靶向治疗策略研究。采用光遗传学刺激小鼠前梨状皮层，发现其与外侧海马体的兴奋性连接是癫痫扩散的关键节点，阻断该连接可有效抑制全脑性癫痫发作。进一步研究表明下游连接（外侧海马体-海马齿状回）的干预也能部分缓解症状，提示癫痫网络存在多级传导特性。研究为设计基于网络连接的靶向治疗提供了新方法。
大约三分之一的癫痫患者会出现药物耐药性[1]。虽然手术切除和神经刺激治疗在这些情况下可能有效，但许多患者仍然会经历一些反复发作的癫痫[2]。这些治疗方法通常针对癫痫发作区域或深层中继部位，但研究人员越来越多地探索针对更具体的癫痫网络区域进行干预的可能性，包括对与癫痫发作区域相关但位于其之外的部位进行操作[3,4]。然而，由于大脑的连接极其广泛和复杂，识别这些“癫痫网络”中最容易受到影响的区域变得非常困难[2,5]。在发表于《PLOS Biology》的一项新研究中，Tao及其同事[6]进行了多种实验，以解析与癫痫发作相关的特定网络，探讨了细胞类型特异性连接如何影响癫痫中的“功能连接性”——即大脑中神经活动的协调模式——以及如何针对这些连接进行未来的治疗。
Tao及其同事使用了一种啮齿动物癫痫模型进行研究，该模型中癫痫发作起源于小鼠的前皮层（anterior piriform cortex），这是哺乳动物大脑中的一个区域，其中有一个被称为“area tempestas”（拉丁语意为“风暴区域”）的著名部位[7,8]。前皮层与大脑的多个区域有良好的连接，使其成为高效快速传播病理活动的理想枢纽。然而，这个部位的具体连接方式、涉及的细胞类型及其对癫痫发展过程中大脑功能连接性的影响尚未完全明了。为了解决这个问题，Tao及其同事对小鼠前皮层中的兴奋性细胞进行了反复的光遗传学刺激，然后通过功能性磁共振成像（fMRI）、电生理学、钙成像和电路操作来确定这些细胞如何影响癫痫的发展，以及如何针对某些连接来预防癫痫发作。
作者首先连续几天对小鼠的前皮层进行光遗传学刺激，最终引发了全身性癫痫发作。通过仅刺激兴奋性投射神经元，他们试图确定受前皮层病理活动影响最大的下游区域。随后，他们使用fMRI发现多个大脑区域的功能连接性增加，尤其是与外侧内嗅皮层（lateral entorhinal cortex）的连接性显著增强。病毒追踪证实，这一解剖路径主要由从前皮层投射到外侧内嗅皮层的兴奋性细胞组成。为了测试这一连接在癫痫传播中的重要性，作者接下来阻断了前皮层与外侧内嗅皮层之间的神经传递。这导致癫痫活动几乎完全消失，全身性癫痫发作也得到了显著抑制，同时前皮层刺激后的钙信号也显著减弱。相比之下，抑制其他通路（如周围嗅皮层或基底外侧杏仁核）并未阻止全身性癫痫发作，尽管观察到了一定的抑制效果。重要的是，抑制那些功能连接性增强但与前皮层没有直接解剖连接的区域（如运动皮层和后扣带回皮层）并未阻止全身性癫痫发作。这些实验表明，特异性抑制癫痫发作中心的兴奋性投射可以预防这种模型中的全身性癫痫发作。这一发现本身并不令人惊讶：长期以来，癫痫患者的治疗目标一直是癫痫发作区域。然而，作者接下来探讨了网络中的后续连接是否也可以作为治疗靶点。
为了验证这一点，研究人员将研究扩展到了涉及外侧内嗅皮层向齿状回（dentate gyrus）投射的下游连接。在引发癫痫发作后，这一“第二阶段”的癫痫网络在静息状态下的功能连接性发生了显著变化（通过fMRI确定）。通过病毒追踪，研究人员还观察到齿状回的分子层有密集的纤维支配。钙成像研究进一步证实，前皮层的癫痫发作会依次通过外侧内嗅皮层然后是齿状回，每个网络节点之间的时间间隔约为2-4秒。有趣的是，在连续几天的刺激过程中，这三个网络部位的钙反应持续时间显著延长，这表明网络内的全身性癫痫发作可能需要网络节点之间逐步变化的连接性。
这些数据共同表明，外侧内嗅皮层与齿状回之间的连接也可能成为阻止前皮层癫痫发作传播的靶点。为了验证这一点，研究人员再次使用病毒方法阻断了从外侧内嗅皮层兴奋性细胞到齿状回的神经传递。阻断这一网络连接后，癫痫发作率显著下降。
总体而言，这项研究表明，抑制前皮层癫痫发作中心到外侧内嗅皮层的直接连接可以预防全身性癫痫发作，甚至抑制“下游”节点（内嗅皮层到齿状回）的连接也可以阻止癫痫的传播。这些发现强调了了解癫痫网络（如特定的连接和涉及的大脑区域）如何提供新的空间靶点，从而可能预防癫痫发作。在人类癫痫患者中，这些针对细胞类型特异性的连接治疗方法尚未普及，尽管研究人员正在越来越多地测试针对患者个体差异的靶向治疗[4,9），并探索不同形式的神经刺激如何根据刺激频率和波形等参数优先招募不同的细胞类型[10]。因此，未来的电刺激治疗很可能会考虑更广泛的网络，例如下游连接，来治疗癫痫患者。
尽管光遗传学刺激模型与人类癫痫的相关性可能有限，但该模型表明癫痫发展过程中癫痫网络的“招募”是逐步发生的。尽管我们预计癫痫网络的形成需要较长时间[2，但这里仅用了几天的光遗传学刺激模型提供了一个有趣的机会，可以探讨在癫痫发展过程中特定连接是如何被破坏的。例如，后续研究可以在第2天而不是第4天对外侧内嗅皮层或齿状回进行同样的网络干预，甚至可以测试多部位的操作。随着新的刺激方法（包括非侵入性方法）越来越多地应用于人类，这些后续工作将对癫痫研究领域具有广泛的意义。这些针对癫痫网络所利用的内源性连接性的未来实验，可能对改善药物难治性癫痫患者的治疗非常有用（图1）。
作者对小鼠进行了多天的光遗传学刺激，以诱导起源于前皮层的强烈全身性癫痫发作。几天内，大脑的静息状态功能连接性发生了变化，尤其是与前皮层最强的直接解剖投射目标——外侧内嗅皮层（Lent）的连接性显著增强。然后，作者破坏了从前皮层到外侧内嗅皮层的兴奋性（Vglut1+）连接，发现这有效地阻止了癫痫的传播，并引起了大脑范围内的功能连接性变化。外侧内嗅皮层还向齿状回（DG）有兴奋性投射。当阻断这一网络路径的第二步时，癫痫发作减少了，但效果不如阻断前皮层-外侧内嗅皮层路径那么显著。这种光遗传学刺激模型提供了一种新的方法，用于研究多天的癫痫网络形成过程，并通过按需引发癫痫发作来测试基于网络的治疗方法。
