《Advances in Nutrition》：Diet and Exercise Interventions in Pediatric Cancer Survivors and Effects on Cardiometabolic Disease Risk and Inflammaging Biomarkers: A Systematic Review
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这篇系统性综述聚焦儿科癌症幸存者面临的慢性病早发风险，深入探讨了“炎性衰老”这一核心机制。文章系统地评估了饮食和/或运动干预对心脏代谢风险标志物及炎性衰老相关指标的潜在影响。综述发现，当前证据有限，干预效果不一，但强调了改善生活方式的必要性，并指出了未来研究（如优化设计、增大样本量）的方向。
引言：日益增长的幸存者群体与慢性病负担
过去十年，儿童癌症发病率持续上升，同时抗肿瘤治疗有效性的提高使生存率大幅增加。目前，五年生存率已超过85%，仅在美国就有约42万名儿科癌症幸存者。然而，与未患癌的同龄人相比，这些幸存者面临着沉重的慢性病负担。到中年时，99.9%的幸存者将经历慢性健康状况，其中96%患有严重慢性病，其患病率超过了社区对照人群。心血管疾病和2型糖尿病等疾病的早发，可能导致生活质量下降和早亡风险增加。
炎性衰老：加速衰老的核心机制
慢性病早发提示儿科癌症幸存者可能正在经历加速的细胞衰老。这种非典型的生物衰老可能源于抗癌治疗引发的慢性全身性炎症，即“炎性衰老”。癌症治疗可诱导免疫细胞（尤其是T细胞亚群）的表观遗传改变，影响炎症状态。研究报道，儿科癌症幸存者治疗后具有更高频率的1型细胞因子产生性T细胞，这些细胞中p38和mTORC1过度激活，导致循环促炎细胞因子水平升高。炎性衰老驱动细胞更替，导致端粒快速磨损和衰老细胞池增加，引起非特异性组织损伤，最终使该人群易患心脏代谢功能障碍和慢性病。
生活方式因素的影响
不良饮食和缺乏体力活动等生活方式因素也可能通过增加肥胖、胰岛素抵抗和心血管疾病风险标志物，间接驱动儿科癌症幸存者的炎性衰老。与社区或兄弟姐妹对照相比，儿科癌症幸存者有更高的肥胖率、更差的饮食质量和更多的体力活动不足。治疗期间的营养不良会降低治疗效率并增加死亡风险。因此，常鼓励癌症患者进食高能量密度、通常高糖高脂的美味食物，这可能促进肥胖。此外，疲劳、身体功能下降、视力丧失、情绪障碍和味觉改变等因素，都可能导致治疗期间和治疗后饮食质量差和体力活动参与度低。
肠道菌群的作用
肠道菌群可能参与炎性衰老过程，抗癌治疗以及与饮食和运动相关的生活方式行为可能对儿科癌症幸存者的肠道菌群产生不利影响，从而促进慢性炎症。观察性研究表明，癌症治疗（尤其是化疗和抗生素）对肠道微生物群有显著影响，且这些变化可能持续到生存期。确实，研究表明儿科癌症幸存者的肠道菌群α多样性较低，且Faecalbacterium等微生物类群的相对丰度降低。α多样性是衡量肠道微生物组成的一个广泛指标，在基于人群的研究中，它与炎症和心脏代谢疾病风险标志物呈负相关。Faecalbacterium的低相对丰度与促炎症和代谢性疾病相关，这可能是因为该微生物能够成功地将复合碳水化合物发酵成短链脂肪酸。短链脂肪酸可以在下肠局部作用于受体或在循环中全身性地调节炎症反应并增强心脏代谢健康。
本综述的目标
儿科癌症幸存者的炎性衰老可能通过生活方式改变得到缓解，要么直接通过减少慢性炎症，要么间接通过改变与慢性炎症相关的心脏代谢风险标志物，如增加的肥胖、心血管风险标志物、胰岛素抵抗和肠道菌群失调。本系统性综述的目的是识别儿科癌症幸存者的饮食和运动干预，并定性总结干预对炎性衰老相关结局的影响。目前，尚无“炎性衰老”的金标准标志物，因此，本文将探讨直接影响炎性衰老的相关结局（如免疫激活、炎症标志物和加速生物衰老的标志物），以及与心脏代谢风险标志物和肠道菌群相关的间接结局。
方法：严谨的系统综述流程
本综述严格遵循PRISMA指南进行，研究方案已在PROSPERO注册。研究团队包括两名主要评审员和一名次要评审员。通过在PubMed、CINAHL和ClinicalTrials.gov数据库中进行系统性检索，使用了包括“儿童”、“青少年”、“儿科”、“肿瘤”、“癌症”、“幸存者”、“饮食”、“运动”、“胃肠道微生物组”、“心脏代谢”、“炎症”和“细胞衰老”在内的搜索词。最终检索于2025年1月进行，纳入了截至该日期的所有相关已发表文章。纳入标准包括：1) 聚焦儿科癌症幸存者；2) 人类参与者；3) 临床试验；4) 英文发表；5) 结局与细胞衰老、心脏代谢疾病风险标志物、炎症或肠道微生物组相关。排除标准包括：1) 综述、摘要、设计论文和会议记录；2) 动物研究；3) 仍在接受癌症相关治疗的参与者；4) 诊断年龄大于18岁的参与者。
数据去重和提取使用Covidence软件平台完成。由于纳入数据的异质性，数据提取包括量化组间或组内随时间显著差异的经验数据。数据以描述性方式报告，对于连续数据，则以总体测量值的变化（增加、减少或保持不变）表示。使用Cochrane偏倚风险工具对研究质量进行评估。
结果概览：纳入研究的特征
检索共获得255项研究，其中16项符合纳入标准。
这16项研究中，2项实施了饮食干预，6项实施了运动干预，其余8项实施了饮食和运动联合干预。近半数研究是单臂研究，8项是随机对照试验，1项是非随机试验。14项研究测量了体重状态或身体成分，6项测量了心血管相关风险标志物，6项测量了胰岛素敏感性标志物，4项测量了炎症或免疫系统功能标志物，1项研究包含了与肠道微生物组相关的测量。干预时长差异很大，从单次时间点到长达2年不等。参与者年龄也各不相同，涵盖了儿童、青少年和年轻成人。八项研究允许任何类型的儿童癌症幸存者参与，六项研究仅纳入急性淋巴细胞白血病幸存者，两项研究纳入了曾接受造血干细胞移植的参与者。从最近结束积极治疗或处于维持治疗期到要求生存期长达10年或更长的幸存者，其生存期长度在研究间差异很大。
饮食干预：效果有限
两项研究为饮食干预；一项测试了每日葡萄汁结合典型饮食，另一项提供了个性化营养咨询。Blair等人的交叉试验让24名任何类型儿童癌症的青少年幸存者每日饮用6液量盎司葡萄汁，持续4周。对照组每日饮用6液量盎司苹果汁。干预依从性未报告。与苹果汁对照组相比，每日饮用葡萄汁与炎症标志物（C反应蛋白）或其他心脏代谢疾病风险标志物（BMI、血压、空腹血糖和胰岛素、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、甘油三酯和总胆固醇）的改善无关。Quidde等人实施了一项为期12周的单臂干预，倡导富含纤维、水果和蔬菜的饮食建议。23名任何类型儿童癌症的青少年幸存者接受了注册营养师的4次营养咨询。干预依从性基于保留率报告为70%。在心脏代谢疾病风险标志物（腰臀比、糖化血红蛋白、总胆固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白或C反应蛋白）方面未观察到干预前后的变化。
运动干预：对胰岛素敏感性的积极影响
有六项干预措施专注于运动。四项采用了抗阻和有氧运动结合，一项专注于单纯的抗阻训练，一项干预专注于单次有氧运动。Davis等人招募了24名曾接受造血干细胞移植且生存期至少一年的儿童和青少年幸存者，进行为期6个月的单臂监督性抗阻和有氧运动干预，每次45-60分钟，每周2-3次。干预依从性为85%。双能X线吸收法测量的身体成分或体脂百分比未报告变化；然而，空腹胰岛素和稳态模型评估的胰岛素抵抗显著降低。J?rvel?等人招募了17名生存期为11至22年的青少年急性淋巴细胞白血病幸存者，进行为期16周的远程抗阻训练和有氧运动单臂干预。该运动干预还导致空腹胰岛素、稳态模型评估的胰岛素抵抗、舒张压、腰围、腰臀比和体脂百分比降低。空腹血糖、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、体重或体重指数在干预后未报告变化。
在一项更大的为期12个月的随机对照试验中，Ruegg等人招募了151名任何类型儿童癌症的幸存者，将其分配至每周进行30分钟力量训练和2小时高强度有氧训练的远程运动计划组或对照组。干预依从性基于参与者达到至少三分之二的个人目标，低于50%。干预组和对照组在干预后的腰围、高密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯、舒张压、收缩压或空腹血糖方面无统计学显著差异。
一项由Ladha等人进行的非随机研究旨在确定单次急性运动对处于急性淋巴细胞白血病维持期的儿童与健康对照组免疫系统的影响。干预导致儿科癌症幸存者组的绝对中性粒细胞计数发生显著变化，但组间未观察到显著变化。Ketterl等人在20名曾接受造血干细胞移植且生存期至少80天的青少年幸存者中实施了一项单臂抗阻训练干预。参与者接受了3次当面指导，以遵循为期12周的家庭运动计划。干预依从性为89%。双能X线吸收法测量的脂肪或去脂体重在干预后未报告变化。
饮食与运动联合干预：结果不一
八项研究结合了饮食和运动。Friedman等人将274名生存期至少5年的青少年急性淋巴细胞白血病幸存者随机分配至干预组（接受为期2年的双周远程辅导课程和每日网站互动）或对照组（接收邮寄的宣传册）。干预依从性基于辅导电话的完成情况，报告为15%。干预组和对照组在干预后的体重、舒张压、收缩压、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇或甘油三酯方面无统计学显著差异。同样，Huang等人将38名生存期至少2年的急性淋巴细胞白血病幸存者随机分配至远程干预组（侧重于个体营养目标和运动目标）或对照组，为期4个月。该干预的依从性为80%。干预组和对照组在干预后的体重、BMI、糖化血红蛋白、空腹血糖、甘油三酯、总胆固醇、舒张压或收缩压方面未观察到统计学显著差异。
Moyer-Mileur等人进行了一项为期12个月的随机对照试验，干预组接受营养教育材料、每日多种维生素和每周15-20分钟的体力活动，对照组则保持惯常的体力活动模式。干预依从性未报告。两组在干预后的体重、BMI或外周定量计算机断层扫描测量的去脂体重方面无统计学显著变化。
Stern等人实施了一项基于照顾者-儿童幸存者二人组的随机对照试验。53对二人组被随机分配至饮食和运动组或对照组。干预组接受了6次与研究团队的课程，以促进饮食和体力活动改变。对照组的干预依从性未报告。虽然干预结束时组间无统计学显著差异，但在儿科癌症幸存者中，干预组从基线到干预后的BMI显著下降。
Vanderlooven等人进行了一项单臂试验，干预包括2次监督运动课程、1次家庭训练课程以及每月的运动和营养辅导课程，持续4个月。干预依从性未报告。干预后未观察到统计学显著差异，但从干预后到干预后1年，生物电阻抗分析测量的去脂体重显著增加。
两项研究评估了膳食补充剂与运动的结合使用。Bielek等人招募了16名生存期为1至3年的儿童急性淋巴细胞白血病幸存者进行一项单臂研究，评估每日一次益生菌结合每周两次25-45分钟的远程在线运动，持续8周。干预依从性未报告。干预后肠道微生物组α多样性（丰富度）显著增加，而α多样性均匀度显著降低。Lactobacillus casei的相对丰度显著增加，乳酸发酵细菌Veillonella ratti和Veillonella rogosae也有非显著增加。然而，C反应蛋白无变化，且该炎症标志物与任何微生物类群的相对丰度均不相关。Krull等人招募了67名任何类型癌症且生存期大于10年的青少年幸存者进行为期24周的随机对照试验。该研究检查了每周3次监督性抗阻训练结合21克乳清蛋白补充剂或等热量蔗糖安慰剂的效果。运动干预的依从性在67%-75%之间，补充剂摄入的依从性为84%。两组间干预后的去脂体重无差异。然而，两组从基线到干预后，双能X线吸收法测量的去脂体重均观察到组内显著增加。
Blair等人进行了一项为期一年的园艺研究，以检验在癌症幸存者中非常规饮食和体力活动干预的可行性。干预依从性未报告。研究小组观察到儿科癌症幸存者在为期一年的园艺干预后BMI增加；然而，这些结果未进行统计学评估。在入组的儿科癌症幸存者中，只有百分之五十在基线时被认为超重，但所有四名儿科癌症幸存者参与者在研究结束时均超重。
偏倚评估：多数研究存在高风险
使用RoB 2工具对8项随机对照试验进行了评估。
八项试验中的两项在偏倚风险方面为低或中等风险，而六项研究至少有一个领域被认为是高风险。在“偏离预期干预”和“缺失数据”领域，至少一半的研究处于高风险。在“报告结果的选择”领域，所有研究均被认为是低风险。
虽然单臂研究的偏倚评估没有金标准，但为类实验设计的ROBINS-I工具已被广泛用于评估单臂试验。我们使用ROBINS-I评估了八项研究。由于大多数研究都属于探索儿科癌症幸存者饮食和运动的试点性质，大多数研究至少有一个类别被认为是高风险偏倚。大多数研究在“结局测量”领域和“因混杂导致的偏倚”领域被认为是高风险。其余领域的研究为中等或低风险。
讨论：证据现状与未来方向
据我们所知，这是首次探索饮食和/或运动干预对儿童癌症幸存者心脏代谢疾病风险标志物和炎性衰老替代标志物影响的系统性综述。我们识别并叙述性分析了16项干预试验的经验证据。没有一项试验有与生物衰老直接相关的结局，且各项研究与全身炎症或心脏代谢疾病风险标志物（包括体脂分布、胰岛素抵抗和肠道微生物组）相关的结局各不相同。在纳入的研究中，超过一半的研究结果对炎性衰老无效或呈阴性，六项研究通过心脏代谢风险标志物或肠道微生物组对炎性衰老的间接结局产生了积极影响，而只有一项研究在直接与免疫功能相关的结局上取得了积极结果。在该人群中尝试的饮食干预（无论是否结合运动）似乎在产生与炎性衰老相关的结果方面最不成功。
包含运动成分的干预措施成功改变了一些心脏代谢疾病风险标志物，包括体重、体脂分布、去脂肌肉质量和胰岛素敏感性。然而，Davis等人在没有体重或身体成分变化的情况下，观察到了儿科癌症幸存者内分泌功能的改善。独立于身体成分变化，运动（包括抗阻运动和有氧运动）可以通过增加骨骼肌收缩来改善胰岛素信号传导，从而提高葡萄糖转运蛋白4型的产生和激活，这是葡萄糖稳态的关键机制。采用运动监督成分或以照顾者或训练有素的专业人员（如运动生理学家、物理治疗师或注册营养师）形式提供支持的研究，在报告有利结果方面最为一致。这种设计也报告了高依从性，这可能有助于参与者长期适应的自我效能感，这反映在随访时而非干预后立即观察到的结局变化上。
本综述中的大多数试验并非专门设计用于研究炎性衰老或心脏代谢疾病风险标志物，相反，这些结果是作为次要结局进行探索的。只有两项纳入本分析且结果无效的研究具有与体重相关的主要终点，并且样本量足够。因此，可以注意到，有适度证据支持采用卡路里减少和增加中高强度体力活动建议及咨询的饮食和运动干预对减肥缺乏疗效。本文中报告的所有其他无效结果，由于研究样本量小、依从性低或研究设计存在高风险偏倚，可能更恰当地解释为缺乏证据。
尽管证据基础有限，但本综述表明，专注于运动（单独或结合饮食建议）并纳入监督或专业支持组成部分的干预措施，在改善儿科癌症幸存者某些心脏代谢风险标志物方面显示出希望。未来在该领域的研究应包括设计严谨、样本量更大且干预可及性更高的试验，以解决该癌症幸存者群体的慢性病负担。此外，未来的干预措施应考虑将直接测量炎性衰老的标志物（如表观遗传时钟、衰老相关分泌表型或端粒长度）作为主要结局，以更清晰地了解生活方式改变在减缓这一脆弱人群加速生物衰老过程中的潜力。
