miR-4652-3p通过调控MYC/SLC1A5通路，抑制非小细胞肺癌中由炎症微环境引发的谷氨酰胺代谢

《Hereditas》：miR-4652-3p suppresses glutamine metabolism induced by the inflammatory microenvironment in non-small cell lung cancer by regulating MYC/SLC1A5

本研究揭示miR-4652-3p通过靶向抑制MYC/SLC1A5轴，抑制非小细胞肺癌（NSCLC）细胞增殖及肿瘤进展，并验证其在炎症微环境中调控谷氨酰胺代谢的关键作用。

　　

摘要

背景

微小RNA（miRNAs）在肿瘤发生和恶性转化过程中起着关键作用。研究表明，miR-4652-3p在多种癌症类型中表达异常。然而，其在非小细胞肺癌（NSCLC）中的影响及其潜在机制尚未得到研究。

方法

使用IL-1β、TNF-α和IL-6（每种浓度均为10 ng/ml）刺激A549细胞，以模拟炎症微环境。通过测量谷氨酰胺摄取量、α-酮戊二酸（α-KG）和ATP水平来评估细胞的代谢状态。功能研究采用了谷氨酰胺酶抑制剂（CB-839）、MYC抑制剂（10058-F4）、SLC1A5小干扰RNA（siSLC1A5-2）、miR-4652-3p模拟物以及过表达质粒。通过染色质免疫沉淀（ChIP）、双荧光素酶报告基因检测和RNA pull-down实验验证分子相互作用。使用CCK-8和Transwell实验评估细胞的恶性表型。在异种移植小鼠模型中进一步验证了miR-4652-3p的功能重要性。

结果

在NSCLC中，miR-4652-3p表达下调，而MYC和SLC1A5表达上调。炎症刺激增强了A549细胞的增殖、谷氨酰胺摄取和α-KG/ATP的产生；这些效应被CB-839减弱。ChIP和双荧光素酶检测表明MYC与SLC1A5的启动子结合并激活其转录。抑制MYC或敲低SLC1A5显著降低了谷氨酰胺摄取。机制分析显示，miR-4652-3p直接靶向MYC和SLC1A5的mRNA。miR-4652-3p通过负调控MYC/SLC1A5轴抑制NSCLC细胞的谷氨酰胺代谢，从而抑制细胞生长和肿瘤进展；这种效应在MYC或SLC1A5过表达的情况下被逆转。

结论

miR-4652-3p通过直接抑制MYC/SLC1A5轴，阻断炎症微环境诱导的谷氨酰胺代谢重编程，从而抑制NSCLC的进展。miR-4652-3p/MYC/SLC1A5通路是NSCLC代谢适应的关键调控机制。