关于生物衰老和重症肌无力的遗传学研究：一项关于端粒长度、表观遗传时钟及线粒体DNA拷贝数的孟德尔随机化研究

《Clinical Epigenetics》：Genetic insights into biological aging and myasthenia gravis: a Mendelian randomization study of telomere length, epigenetic clocks, and mitochondrial DNA copy number

本研究通过双向孟德尔随机化分析，发现早发型重症肌无力（EOMG）与表观遗传时钟（PhenoAge、GrimAge、HannumAge）存在负向因果关系，晚发型（LOMG）与线粒体DNA拷贝数（mtDNA-CN）存在正向关联，提示年龄相关生物标志物通过双向因果机制影响MG亚型，其中氧化应激补偿机制可能参与LOMG的病理过程。

摘要

背景

新兴的流行病学证据表明，重症肌无力（MG）与与年龄相关的生物过程有关，但其因果机制尚未得到解释。这项双向孟德尔随机化（MR）研究旨在阐明可量化的衰老生物标志物与MG之间的因果关系。

方法

我们从公共的基因组关联研究（GWAS）数据库中提取了三个衰老生物标志物（端粒长度、表观遗传时钟和线粒体DNA拷贝数（mtDNA-CN）以及MG的遗传工具变量。主要因果效应估计是通过逆方差加权方法获得的，补充的敏感性分析用于评估潜在的异质性和多效性效应。

结果

总体而言，遗传预测的HannumAge和mtDNA-CN与MG相关（OR = 0.909，95% CI 0.834–0.991，P = 0.030；OR = 1.592，95% CI 1.025–2.473，P = 0.039），但这些关联在假发现率（FDR）校正后不再显著。亚组分析显示，HannumAge对早发性MG（EOMG）具有负向因果效应（OR = 0.775，95% CI 0.667–0.901，P = 0.001，P_FDR = 0.005），而mtDNA-CN与晚发性MG（LOMG）可能存在正向关联（OR = 1.756，95% CI 1.030–2.995，P = 0.039，P_FDR = 0.193）。反向MR分析发现，EOMG会因果性地增加表观遗传时钟（PhenoAge：OR = 1.056，95% CI 1.004–1.111，P = 0.036；GrimAge：OR = 1.098，95% CI 1.055–1.143，P < 0.001；HannumAge：OR = 1.100，95% CI 1.058–1.144，P < 0.001），且GrimAge和HannumAge的关联在FDR校正后仍然显著。没有证据支持MG/LOMG与衰老生物标志物之间存在因果关联。

结论

我们的研究结果表明，EOMG与表观遗传衰老时钟之间存在双向因果关系，这表明存在一个自我强化的病理生理循环。表观遗传年龄加速既是EOMG进展的驱动因素，也是其结果。mtDNA-CN与LOMG之间的相关性表明，可能存在一种潜在的补偿性适应机制来对抗与年龄相关的自身免疫中的慢性氧化应激。这些结果突显了生物衰老对MG自身免疫介导的病理学的复杂性和亚型依赖性贡献，并提供了关于MG亚型特异性衰老的关键机制见解。