白细胞端粒长度的表观基因组范围关联研究及其对吸烟诱发肺肿瘤发生的影响：来自东风-同济队列研究的见解

《Clinical Epigenetics》：Epigenome-wide association study of leukocyte telomere length and their effects on smoking-induced lung tumorigenesis: insights from the Dongfeng-Tongji cohort study

端粒长度（TL）及其相关DNA甲基化位点在吸烟诱导肺癌中的中介作用研究。基于DFTJ队列，通过病例对照设计和加权Cox回归分析，发现31个TL相关CpG位点，其中3个（cg26563141、cg03964851、cg08976633）显著介导吸烟至肺癌风险（效应2.89%-8.83%）。中介分析表明TL是主要中介因素（效应>10%），DNA甲基化途径贡献较小（<1%）。本研究揭示了端粒稳态与甲基化在吸烟致癌中的协同调控机制。

　　

摘要

背景

端粒长度（TL）背后的表观遗传因素可能有助于理解端粒稳态的机制，并与吸烟和肺癌易感性存在直接关联。然而，目前尚不清楚端粒长度及其相关DNA甲基化对吸烟诱导的肺癌发生的具体影响程度。

方法

本研究在东风-同济（DFTJ）队列中进行了病例-队列研究，其中包括一个随机选取的子队列，包含1399名受试者和359例新发肺癌病例。我们使用线性回归模型对端粒长度（TL）进行全基因组关联分析（EWAS），并利用加权Cox比例风险回归模型评估端粒长度及相关CpG位点与肺癌风险之间的关联。此外，还通过因果推断测试（CIT）和中介分析来阐明端粒长度及其相关CpG位点在吸烟诱导的肺癌发生中的因果关系。甲基化-表达关联在SY面板（n=144）、邻近正常肺组织（n=32）以及TCGA中的实体正常组织（n=375）中进行了评估。

结果

我们发现了31个在FDR<0.05水平上与端粒长度显著相关的CpG位点，这些位点所对应的基因主要参与氧化应激、能量代谢和免疫调节途径。在31个与端粒长度相关的CpG位点中，有3个位点同时与肺癌风险和吸烟状态显著相关（所有FDR<0.1），分别是位于RGPD1/RGPD2基因簇中的cg26563141、位于MIR1974/KIAA0825基因簇中的cg03964851以及位于ZNF74基因簇中的cg08976633。进一步的中介分析表明，这三个CpG位点可能介导了吸烟诱导的肺癌风险的2.89%~8.83%（所有FDR<0.1）。进一步的因果推断测试和多重中介分析结果显示，吸烟对肺癌风险的影响主要通过端粒长度途径实现（占比超过10%），同时DNA甲基化途径也起到了一定程度的中介作用（占比小于1%）。此外，cg26563141位点的过度甲基化与血液和组织样本中RGPD1和RGPD2基因的表达降低有关。

结论

端粒长度的缩短以及这三个候选CpG位点均显示出对吸烟诱导的肺癌风险的显著中介作用。这些发现为端粒稳态的表观遗传调控机制提供了新的见解，并为吸烟诱导的肺癌发生过程中甲基化变化和端粒长度的变化提供了线索。