奇达胺（chidamide）和塞利奈克索（selinexor）通过抑制Survivin和PI3K/AKT通路，同时发挥双重表观遗传抑制和核输出抑制作用，从而对高级别B细胞淋巴瘤产生治疗效果

《Clinical Epigenetics》：Dual epigenetic and nuclear export inhibition by chidamide and selinexor in high grade B-cell lymphomas via survivin and PI3K/AKT inhibition

联合用药chidamide和selinexor显著抑制HGBL-DHL细胞增殖、诱导凋亡并降低肿瘤负担，机制涉及survivin及PI3K/AKT通路双重抑制，通过多信号轴协同作用实现核及胞质survivin下调。

　　

摘要

背景

伴有MYC和BCL2/BCL6重排的高级别B细胞淋巴瘤（HGBL-DHL）是一种高度侵袭性的疾病，对传统的一线免疫化疗方案具有抗性。这种抗性需要探索创新的治疗策略。

结果

在本研究中，吉达胺（chidamide）和塞利奈索（selinexor）的联合使用在HGBL-DHL的治疗中表现出显著的协同抗淋巴瘤作用。这种协同作用通过抑制细胞增殖、诱导细胞凋亡以及扰乱细胞周期得到证实，这些效果通过Cell Counting Kit-8、Annexin V/PI染色和PI染色实验进行了评估。此外，在HGBL-DHL的异种移植小鼠模型中，这种联合疗法显著减少了肿瘤负荷，且未引起致命毒性。在机制层面，吉达胺和塞利奈索的联合使用导致survivin和PI3K/AKT信号通路的协同下调。这种双重抑制作用归因于这两种药物的相互作用。PI3K/AKT通路的关键下游靶点（包括c-Myc、MCL1、BCL-XL、cyclin A2和survivin）的下调具有协同性，并与表型结果一致。值得注意的是，作为抗凋亡基因的survivin在表观遗传调控水平上受到FOXO1的转录抑制。吉达胺与塞利奈索的联合使用通过HDAC/FOXO1/survivin、HDAC3/PI3K/AKT/XPO1/survivin、XPO1/FOXO1/survivin和XPO1/survivin途径，在细胞核、细胞质和总蛋白水平上协同下调了survivin的表达。

结论

我们的临床前数据强调了吉达胺和塞利奈索在针对HGBL-DHL方面的潜在协同疗效，为进一步临床研究这种治疗组合提供了依据，以治疗这种难治性疾病。

背景

伴有MYC和BCL2/BCL6重排的高级别B细胞淋巴瘤（HGBL-DHL）是一种高度侵袭性的疾病，对传统的一线免疫化疗方案具有抗性。这种抗性需要探索创新的治疗策略。

结果

在本研究中，吉达胺和塞利奈索的联合使用在HGBL-DHL的治疗中表现出显著的协同抗淋巴瘤作用。这种协同作用通过抑制细胞增殖、诱导细胞凋亡以及扰乱细胞周期得到证实，这些效果通过Cell Counting Kit-8、Annexin V/PI染色和PI染色实验进行了评估。此外，在HGBL-DHL的异种移植小鼠模型中，这种联合疗法显著减少了肿瘤负荷，且未引起致命毒性。在机制层面，吉达胺和塞利奈索的联合使用导致survivin和PI3K/AKT信号通路的协同下调。这种双重抑制作用归因于这两种药物的相互作用。PI3K/AKT通路的关键下游靶点（包括c-Myc、MCL1、BCL-XL、cyclin A2和survivin）的下调具有协同性，并与表型结果一致。值得注意的是，作为抗凋亡基因的survivin在表观遗传调控水平上受到FOXO1的转录抑制。吉达胺与塞利奈索的联合使用通过HDAC/FOXO1/survivin、HDAC3/PI3K/AKT/XPO1/survivin、XPO1/FOXO1/survivin和XPO1/survivin途径，在细胞核、细胞质和总蛋白水平上协同下调了survivin的表达。

结论

我们的临床前数据强调了吉达胺和塞利奈索在针对HGBL-DHL方面的潜在协同疗效，为进一步临床研究这种治疗组合提供了依据，以治疗这种难治性疾病。