ATP7B基因c.3316 G>A突变与威尔逊病的轻度亚型表现相关：一项单中心队列研究

《Orphanet Journal of Rare Diseases》：The ATP7B c.3316?G?>?A variant is associated with mild subphenotype in Wilson disease: a single-center cohort study

该研究探讨ATP7B基因c.3316 G>A变异与威尔逊病表型关联，发现携带该变异的患者发病较晚、以肝损害为主、神经症状较轻、Kayser-Fleischer环阳性率低且铜代谢指标异常程度较轻，并与c.588C>A形成共定位关系。

　　

摘要

背景

遗传学研究已经发现了威尔逊病（WD）中的ATP7B c.3316 G > A变异。然而，ATP7B c.3316 G > A的表型特征仍不明确。我们的目标是探讨ATP7B c.3316 G > A基因型与表型之间的关联及其在威尔逊病患者中的临床特征。

方法

一项单中心队列研究招募了44名携带c.3316 G > A变异的威尔逊病患者，这些患者来自43个无亲缘关系的中国家庭（19名男性[43.2%，25名女性[56.8%]），并随机选取了44名携带其他ATP7B突变（非c.3316 G > A）的住院威尔逊病患者作为对照组。所有表型数据均在螯合治疗前收集。表型分析包括发病年龄、临床亚型、凯泽-弗莱舍环（KFR）、铜代谢指标（血清铜[SCu]、血清铜氧化酶[SCO]、铜蓝蛋白[CP]）、统一威尔逊病评分量表第一部分（UWDRS-I）和Child-Turcotte-Pugh（CTP）评分。基因型-表型关联在亚组分析中进行了量化。

结果

c.3316 G > A队列中包含21种不同的ATP7B突变，包括4种无义突变、1种移码突变、1种同义突变和15种错义突变。组分析显示，与非c.3316 G > A患者相比，c.3316 G > A杂合子的发病年龄较晚（p < 0.001），以肝脏症状为主（p < 0.001），神经症状较轻（UWDRS-I评分：p = 0.001），KFR阳性率较低（p = 0.033），以及血清铜[SCu]、血清铜氧化酶[SCO]和铜蓝蛋白[CP]水平相对较高（p < 0.001）。在两个队列中均未观察到与性别相关的表型差异。在c.3316 G > A队列中，同时携带c.2333 G > T突变的患者（n = 20）与未携带该突变的患者（n = 24）的亚组分析显示，在发病年龄、临床亚型和铜代谢指标方面没有显著差异。值得注意的是，通过Haploview软件（v4.2）发现c.3316 G > A与c.588C > A之间存在顺式排列关系（D’ = 1.0，LOD = 4.63，r² = 0.239）。

结论

c.3316 G > A变异与一种独特的“轻度”亚型相关，其特征是发病延迟、神经系统受累较轻、KFR阳性率较低以及铜代谢紊乱较轻。它与ATP7B c.588C > A变异的顺式排列关系为威尔逊病的遗传诊断提供了重要线索。