《Orphanet Journal of Rare Diseases》：Gastrointestinal manifestations and enzyme replacement therapy in late-onset Pompe disease: insights from a cross-sectional analysis
编辑推荐：
本研究通过横断面分析，系统探讨了晚发型庞贝病（LOPD）的胃肠道（GI）表现及其与酶替代疗法（ERT）的关系。结果显示，标准剂量ERT能有效缓解腹痛、腹泻和消化不良等症状，但长期治疗可能与便秘加重相关。研究强调了综合考虑社会经济因素、多系统受累及治疗方案对改善LOPD患者生活质量和营养状况的重要性。
引言
庞贝病（Pompe disease, PD），又称糖原贮积病II型（OMIM ID: 232300），是一种由酸性α-葡萄糖苷酶（acid α-glucosidase, GAA）缺乏引起的常染色体隐性遗传病。这会导致糖原在溶酶体中异常累积，造成多系统损害，尤其影响骨骼肌、心肌和平滑肌。根据发病年龄和临床症状，PD可分为婴儿型（IOPD）和晚发型（LOPD）。LOPD多见于青少年和成人，主要表现为进行性近端骨骼肌退化和呼吸功能障碍。近年来，PD患者的胃肠道（GI）症状越来越受到关注，严重影响患者营养摄入、生长发育及生活质量。
重组人酸性α-葡萄糖苷酶（rhGAA，阿葡糖苷酶α）酶替代疗法（ERT）是PD的主要治疗方法，能在一定程度上改善患者的临床症状和预后。ERT在增强骨骼肌功能和延长生存期方面已被证实具有显著疗效，但其对GI功能影响的研究仍较少。本研究通过对124例LOPD患者进行横断面调查，旨在系统描述GI症状的严重程度，并阐明其与ERT剂量、社会经济因素及其他临床变量之间的关系，以期为改善患者营养状态和生活质量提供循证治疗建议。
材料与方法
本研究招募了135例临床诊断为LOPD的患者进行横断面研究。在签署知情同意书后，他们需要完成一份关于人口统计学信息、最近一个月内GI症状以及其他系统临床表现的问卷，并提供临床诊断报告。最终共收到124份有效问卷用于分析。研究经中国人民解放军总医院第一医学中心伦理委员会批准。
问卷包含患者报告项和临床医生记录变量两部分。患者独立提供人口统计学和非临床信息，并自我报告辅助设备的使用情况。其余数据来源于临床医生完成的客观检查和标准化临床评估，包括患者提供的补充检查报告。运动能力采用世界卫生组织（WHO）大运动发育里程碑进行评估。舌肌肥大或萎缩代表了舌肌受累的表现。
胃肠道症状评定量表（GSRS）用于评估GI症状。它包含15个项目，每个项目按4点李克特量表评分，总分范围为0-32分。得分≥16分者被归类为具有明显的GI症状。类似的症状被归入五个领域：腹痛、反流综合征、腹泻综合征、消化不良综合征和便秘综合征。
ERT治疗方面，接受每两周20 mg/kg静脉输注rhGAA的患者被视为接受了标准治疗。输注剂量低于20 mg/kg或给药频率低于每两周一次被归类为减量ERT。我们将过去一年内未接受静脉rhGAA输注定义为未接受ERT。
统计分析使用IBM SPSS 27.0软件进行。采用Kolmogorov-Smirnov检验评估数据的正态性。使用Spearman相关系数和多元线性回归分析GSRS评分与其他测量指标之间的关联。所有统计分析中，p值≤0.05被认为具有统计学意义。采用Kaplan-Meier曲线评估不同ERT剂量治疗患者出现明显GI症状的时间差异。
结果
患者特征
本研究共纳入124例患者：男性57例（45.97%），女性67例（54.03%），平均年龄22.73±12.56岁。34例患者接受足量、规律的ERT治疗，41例患者接受延长间隔或减少剂量的治疗，49例患者目前未接受ERT治疗。接受ERT治疗的患者，开始治疗的平均年龄为21.79±12.18岁，平均治疗持续时间为1.99±1.83年。
总体而言，与未接受ERT的患者相比，接受ERT的患者GI症状更轻，达到的运动里程碑更多。接受规律治疗的患者比接受减量治疗的患者更可能出现更轻微的临床症状。然而，三组在年龄、性别、病程、使用移动辅助设备、营养或呼吸支持或自我报告的治疗效果方面没有显著差异。
与GI症状相关的因素
Spearman相关分析显示，GSRS评分与家庭收入、需要呼吸支持、脊柱侧凸、舌肌肥大或萎缩以及ERT剂量呈负相关。家庭收入和ERT剂量较低、需要呼吸支持以及存在舌肌肥大或萎缩的患者，GI症状更严重。相反，GSRS评分与年龄、病程和诊断年龄呈正相关。
多元线性回归分析显示，在调整协变量后，脊柱侧凸、家庭收入和舌肌肥大或萎缩的变化共同解释了GSRS评分的变化。在五个GSRS领域的模型中，ERT剂量和舌肌肥大或萎缩与腹痛、消化不良和腹泻风险评分轻微相关；脊柱侧凸和舌肌肥大或萎缩与反流综合征评分相关。出乎意料的是，ERT持续时间与便秘严重程度呈正相关。
不同ERT剂量下的GI症状严重程度
研究发现，随着ERT剂量的增加，口臭和稀便评分的改善程度显著更为明显。在三组中，未接受ERT的患者口臭和稀便的平均GSRS评分最高。接受标准ERT剂量的患者GI症状最轻，而接受减量ERT的患者得分居中。
此外，在GSRS的五个领域中，消化不良综合征随着ERT剂量的增加显示出最显著的改善趋势。未治疗组、减量组和标准剂量组的平均消化不良评分依次降低。
Kaplan-Meier分析显示，与接受标准剂量ERT的患者相比，接受减量或无ERT的患者无显著GI症状的时间明显更短。
讨论
本研究发现，与未治疗或接受减量方案的患者相比，接受标准化剂量ERT的患者GI症状明显更轻。较低的家庭收入、较低的ERT剂量、需要呼吸支持以及存在舌肌肥大或萎缩是GI症状更严重的独立相关因素。值得注意的是，随着ERT剂量的增加，口臭、稀便和消化不良的改善最为明显。这些发现凸显了ERT不仅在管理运动、呼吸症状方面，而且在解决LOPD的GI并发症方面的重要性。
调查显示，家庭收入较低的患者往往GI症状更严重。有限的家庭收入可能限制患者坚持ERT或获得营养支持、康复训练等额外支持治疗的能力。此外，低收入可能导致心理压力，从而加剧GI症状。从未接受过ERT以及出现脊柱侧凸、舌肌肥大或萎缩或需要呼吸支持的患者，其GI表现明显更严重。脊柱侧凸可能改变食道、胃和肠道的解剖位置和空间结构，从而破坏胃肠道的正常蠕动和排空模式，并给患者带来消化系统症状。舌肌肥大或萎缩会损害咀嚼和吞咽功能，阻碍食物在口腔内的充分初步消化。需要呼吸支持的患者也表现出更严重的GI症状。
与之前发布的健康成年人研究以及我们对健康儿童的调查相比，LOPD患者的GSRS评分明显更高。重要的是，该队列的年轻年龄特征使我们能够关注在LOPD自然病程早期出现的“早期”GI症状，避免了长期并发症（如严重肌无力）的混杂影响。在该疾病初期阶段出现明显的GI功能障碍表明，胃肠道受累可能是LOPD的一个早期全身性特征。此外，不同剂量的ERT对GI症状有不同的影响。随着ERT剂量的增加，口臭和稀便等症状的改善程度显著增强。在GSRS的五个领域中，消化不良综合征显示出最显著的改善趋势。这表明ERT可以有效恢复LOPD患者的GI功能，特别是对于功能性消化不良相关症状，并且在GI主诉慢性化之前进行早期干预可能会有效减缓其进展。
然而，长期或高剂量ERT需要持续监测胃肠道功能。我们观察到ERT持续时间与便秘严重程度呈正相关。我们推测，这可能是由于长期ERT的潜在不良反应，可能改变肠道菌群或肠道功能，尽管这一假设尚未得到临床研究证实。因此，在临床实践中，密切监测ERT期间GI症状的变化非常重要。如果患者出现严重便秘或治疗前未出现的新GI症状，应考虑暂时停用ERT或辅助使用促动力药物。先前的研究报告称，腹泻、腹痛和反流是LOPD患者最常见的GI症状。然而，便秘也有记录。
LOPD患者GI症状的病理生理机制可能涉及舌、食道、胃肠道平滑肌和脊髓运动神经元中的糖原积累。在Gaa-/-小鼠模型中，主动脉、气管、食道、胃和膀胱的平滑肌细胞中存在广泛的糖原积累。此外，溶酶体膜蛋白（LAMP1）和自噬体膜蛋白（LC3）的丰度增加，这可能导致平滑肌细胞的病理变化。LOPD患者的尸检结果也揭示了舌、食道和小肠肌肉中的糖原积累和空泡。脊髓和运动神经元中也观察到大量糖原积累。支配消化道的脊髓运动神经元中糖原的积累可能导致括约肌收缩和消化腺分泌功能障碍，特别是在与反流和便秘密切相关下食管括约肌（LES）和肛门内括约肌（IAS）。因此，这些病理变化可能是受累患者出现相应GI症状的基础。
本研究有几个局限性。其横断面设计无法进行因果推断，依赖自我报告问卷可能会引入回忆偏倚或症状感知的个体间差异。该队列以年轻患者为主，ERT暴露时间相对较短。虽然这一特征使我们能够描述早期GI表现，但也限制了关于长期疾病进展和ERT获益持久性的结论。此外，缺乏客观测量指标（如内镜活检、胃电图等），这可能掩盖了亚临床受累或潜在病理生理机制。未来需要进行前瞻性、纵向研究，涵盖多个年龄组，并结合健康对照、客观生物标志物和基因组数据集，以提供足够的证据来描述LOPD对胃肠道的影响，建立基因型-表型相关性，并改进早期治疗策略。基因疗法已成为早期临床应用ERT的潜在继任者。我们预计它不仅将进一步改善GI症状，还能减轻与长期ERT给药相关的不良反应。
结论
综上所述，LOPD患者的GI症状与多种因素相关，包括家庭收入、需要呼吸支持、脊柱侧凸、舌肌肥大或萎缩以及ERT剂量。标准ERT对改善腹泻、腹痛和消化不良等症状有显著效果。然而，长期ERT可能反而导致便秘。未来，基因疗法、个性化治疗等方法将有望改善LOPD患者的GI症状和营养状况。
