《Journal of Drug Delivery Science and Technology》：Recombinant Biologics in periodontal and peri-implant reconstruction: Advances, delivery strategies, and translational challenges
Gamal A. Atia|Mohamed A. Ali|Ahmed Abdeen|Wafaa Y. Alghonemy|AlZahraa Zakarya|Enas E. Shaban|Nourelhuda A. Mohammed|Mohamed E. Mohamed|Helal F. Hetta|Kasim S. Abass|Anis Ahmad Chaudhary|Walid Elfalleh|Hamdi Bendif|Heba M. Abdelkareem|Almomani A. Hussein|Ali El-Far
埃及伊斯梅利亚苏伊士运河大学牙科学院口腔医学、牙周病学与诊断系，邮编41522
摘要
生物材料、细胞治疗和生长因子的技术创新为牙周病和种植体周围手术提供了新的治疗选择。这些组织工程技术通过向平台中添加活细胞或信号分子来模拟传统自体移植的伤口愈合过程和临床效果，而无需使用供体组织。重组技术的创新使得能够开发出增强牙周组织工程的生物制剂，这些生物制剂通过促进细胞分裂、转化和细胞外基质重塑来发挥作用。本文讨论了重组生物制剂在牙周组织再生中的现状，重点介绍了它们的作用机制、递送策略及其临床应用。对相关文献进行了详细分析，涵盖了生长因子、基因疗法、抗菌肽和基于支架的递送系统等重组生物制剂。评估了关键的生物学和材料特性以确定其治疗潜力。在体外、体内和临床试验中，局部应用重组生物制剂显示出改善组织整合、血管生成和骨形成的良好效果。多种生物材料载体（如水凝胶、生物活性陶瓷和聚合物支架）已被优化以实现可控释放和生物利用度。尽管取得了这些进展，但仍存在免疫反应、成本效益和监管障碍等问题。总之，重组生物制剂为牙周组织再生提供了一种变革性的方法，为恢复受损的牙周结构提供了新的治疗策略。然而，未来的研究需要解决安全性问题、长期疗效以及递送方法的标准化，以确保临床应用的成功。
引言
牙周组织的生物学功能取决于其各个部分的强度、稳定性和协同作用。牙周组织再生涉及一系列同步且相互关联的过程，包括炎症反应、血管生成和重塑，以及多种特化的细胞谱系和细胞内信号传导。普遍认为，免疫反应在损伤发生后很快就会发生，并在整个伤口愈合过程中起着重要作用[1]。
适当的口腔伤口愈合的基本要求与其他身体组织的伤口愈合相同：伤口必须干净且稳定（这有助于血凝块的形成和附着），同时伤口边缘必须无压力地结合在一起，这一过程称为一期愈合。牙周组织再生疗法的有效性另一个关键因素是存在一个能够为新组织发育提供空间的结构。尽管这三个要素已被广泛认识并经常被关注，但由于各种局部和系统性的因素，它们很少能够完全实现[2]。
如前所述，必须维持伤口的基础稳定性以促进组织再生和血凝块稳定。为了满足有效的牙周组织再生的基本前提，必须实现一期愈合。综合这些方面，可以为牙周组织再生创造理想的环境，并指出可能影响治疗成功的一些变量，例如血管损伤、由瓣膜引起的机械应力（导致伤口不可预测性）、感染以及限制免疫系统反应的系统因素。血管化对于骨愈合和平衡至关重要，因为新血管不仅输送营养物质，还为细胞提供通道以帮助受损骨骼的愈合。因此，在牙周组织再生过程中关注免疫调节和血管生成具有重要意义[3]。
目前，研究人员开始了解修复或再生牙周组织所需的生物学机制。细胞增殖、迁移和代谢是组织愈合中的三个主要细胞活动。协调这些过程的蛋白质被称为生长因子。多种与基质蛋白相互作用的化合物是多种生理活动的重要介质。研究表明，它们几乎在所有组织（包括牙周组织）的伤口愈合中都具有重要作用。这些生长因子天然存在于人体内，能够促进细胞增殖、定向迁移和代谢过程[4]。再生牙科是一门不断发展的学科，它利用身体的内在愈合能力、干细胞、组织工程和生物材料来恢复受损的口腔组织，超越了传统的治疗方法，实现了生物再生。重组蛋白是通过基因工程细胞生成的合成蛋白，可以工业化生产宿主体内无法自然产生的蛋白，也可以定制具有改进特性的形式，用于科学研究、诊断和治疗目的。生物制剂指的是一系列来源不同、作用机制和靶点多样的生长因子和/或信号分子。详细了解它们的作用机制和使用建议具有重要意义。虽然一些生物制剂仍处于研究阶段，但已有部分获得了FDA的批准，可用于多种临床应用。尽管这些生物制剂在许多牙周疾病治疗中显示出有效性，但基本的外科概念以及正确的患者和/或部位选择对于获得可靠的临床结果仍然至关重要。需要进一步的研究来更好地理解这些生物制剂，包括长期影响、合适的载体以及最佳剂量和浓度等复杂因素[5]。
生物制剂可以根据来源/类型（疫苗、血液制品、细胞/基因疗法、组织、治疗分子如抗体/细胞因子/激素）以及风险程度（低到高）、处理方法和预定用途进行分类。与小分子药物相比，它们具有复杂的来源（活体系统）和结构。单克隆抗体（mAbs）、疫苗、细胞/基因疗法、血液相关物质和重组蛋白（激素和细胞因子）是最重要的几类生物制剂。监管机构根据加工方式和风险对其进行分类，高风险类别如基因治疗需要密切监测。已经发现并描述了多种生物制剂。因此，在组织损伤后生成这些多样的发展和转化物质可能会影响愈合和/或再生过程。目标是找到利用它们来加速和指导愈合过程的方法，从而实现牙周组织再生[6]。
鉴于它们强烈的生理活性，生物制剂作为许多人类疾病领域疗法发展的起点受到了极大的药理学关注[7]。本综述重点关注了牙周炎、牙周组织工程原理、各种类型的重组生物制剂及其在体外、体内和临床人体试验中的应用。
牙周炎与种植体周围状况之间的相互作用
牙周炎是牙齿丧失的主要原因。牙周组织周围的炎症会促进骨质流失，如果得不到控制，可能会导致牙齿脱落。根周围的骨质流失可以根据其严重程度和形态进行分类。牙周炎在相邻牙齿表面的进展速度不同，从而导致骨缺损的形成。牙周病、牙龈炎、根管治疗失败或牙根缺失以及损伤都是牙齿丧失的潜在原因。
组织工程的概念
支架是组织工程结构的基石，因为它们通过生理和结构信号为细胞提供动态指导。具有可渗透表面和连接性的3D支架通常更受欢迎，因为这种设计为细胞之间的相互作用以及支架与组织在应用部位的适应性创造了最佳条件。
用于牙周组织再生和种植牙科的生物制剂类型
生物制剂是具有生物活性的药物，用于实现更好的再生或重建功能。它们的应用逐渐成为现代牙周治疗不可或缺的一部分[98]。然而，关于其在特定治疗条件下的生物安全性和有效性仍存在一些疑问。近年来，牙周病学和牙科种植学领域中分子信使或生物制剂的开发速度显著加快。
体外研究
牙周病是人体口腔中常见且反复发作的疾病。当牙周组织因细菌长期存在而发生炎症时，炎症因子的局部释放以及组织代谢的增加会导致氧气供应和需求的失衡[236]。研究表明，生物制剂在体外研究中表现出有效性（见表6），例如，Zhao等人测试了抗菌肽TRIM16在hPDLSC中的作用，发现它可以减少损伤。
法规指南
法规部分应详细回顾当前控制重组生物制剂临床应用的法律法规[347]。这应强调明确和全面的监管控制的重要性，以确保患者安全和治疗效果。这包括详细说明监管机构（特别是美国的食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）的评估方法。
结论
我们对调控组织再生的分子机制的理解取得了巨大进展，这将在未来十年内推动生物治疗方法的发展。同时，为了确保同类产品不受人畜共通病毒和内毒素的污染，需要在隔离条件下分离间充质干细胞（MSCs），并遵守实验室采用的良好生产规范和设施要求，同时增加法律约束。
作者贡献声明
Walid Elfalleh：撰写——审稿与编辑、初稿撰写、资源收集、方法学设计、数据分析、数据管理。
Hamdi Bendif：撰写——审稿与编辑、初稿撰写、资源收集、方法学设计、数据分析、数据管理、概念化。
Mohamed A. Ali：撰写——审稿与编辑、初稿撰写、可视化处理、验证、软件应用、资源获取、数据分析、概念化。
Almomani A. Hussein：数据管理
数据可用性声明
不适用。
关于生成式AI和AI辅助技术的声明
作者声明本研究中未使用任何AI和AI辅助技术。
资助
本研究得到了伊玛目穆罕默德·伊本·沙特伊斯兰大学（IMSIU）科学研究系的资助（项目编号IMSIU-DDRSP2601）。
利益冲突声明
? 作者声明他们没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。
