《Comprehensive Physiology》：The Vascular-Immune Cells Crosstalk and Microenvironment in Pulmonary Hypertension
编辑推荐：
这篇综述系统探讨了肺动脉高压中血管细胞与免疫细胞之间复杂的双向通讯网络及其形成的促炎微环境。文章揭示了内皮功能障碍、血管平滑肌细胞异常增殖与免疫细胞浸润等核心病理事件之间的相互作用，并指出靶向血管重构（如Sotatercept）及免疫调节（如抗IL-6治疗）是未来重要的治疗方向，为从整合性视角理解和治疗该疾病提供了新思路。
1 引言
肺动脉高压是一种以肺血管阻力进行性升高为特征的致命性疾病，最终导致右心衰竭。尽管现有疗法主要针对血管舒张以缓解症状，但无法有效治愈或逆转疾病进程。越来越多的证据表明，异常的血管重构是PH的核心病理特征，而血管细胞与免疫细胞之间的复杂交互作用，共同塑造了一个促进疾病发展的病理微环境。
2 血管重构过程的病理基础
PH的主要组织学标志是肺小动脉三层结构的异常增厚和管腔狭窄，其病理特征包括内皮功能障碍、血管壁异常增殖和炎症反应。
2.1 内皮功能障碍
内皮细胞构成血管最内层，是血管稳态的关键调节者。在PH中，内皮细胞暴露于多种刺激下，从平衡的血管活性调节状态转变为促收缩、促炎和促血栓状态。一个重要假说认为，PH的血管重构始于内皮细胞的早期凋亡，随后出现凋亡抵抗性内皮细胞的克隆性增殖。此外，内皮细胞经历内皮-间充质转化（EndMT），逐渐失去内皮特性并获得迁移、增殖和收缩能力，这一过程与多种心血管疾病的发病机制密切相关。
2.2 血管平滑肌细胞增生与肥大
中膜层主要由血管平滑肌细胞组成。在生理状态下，VSMCs主要呈现收缩表型。然而，在炎症或血管损伤等刺激下，它们可以转变为高增殖/合成表型。在PH的血管重构过程中，VSMCs的表型分布发生改变，合成表型增多，表现出细胞外基质成分、促炎分子和生长因子的异常产生。VSMCs迁移至正常情况下无肌化的远端肺小动脉并发生肥大，导致中膜增厚。
2.3 外膜层改变与炎症
外膜是血管壁中最具异质性的层，包含成纤维细胞、免疫细胞和祖细胞。在PH中，外膜也显著增厚，这源于胶原和细胞外基质沉积增加、驻留成纤维细胞增殖以及循环免疫细胞募集等。活化的成纤维细胞能够释放趋化因子和细胞因子，招募免疫细胞。这些事件与VSMCs和ECs过度产生的趋化因子/细胞因子共同作用，建立了一个促发炎症的微环境。持续的炎症是PH的常见特征，并在疾病中扮演重要角色。从先天免疫细胞到适应性免疫细胞均参与其中。
3 PH中的细胞交互作用
细胞交互在PH的发展和进展中起着关键作用，肺血管系统中不同类型细胞之间的动态相互作用促进了病理性的血管重构。
3.1 ECs与VSMCs的通讯
ECs与VSMCs之间的细胞通讯对于血管稳态至关重要，通过直接细胞接触、可溶性因子的旁分泌信号以及细胞外囊泡等方式实现。
3.1.1 靶向VSMCs增殖和血管收缩的可溶性因子：在缺氧条件下，ECs中的缺氧诱导因子（HIF）过度表达，刺激包括血小板衍生生长因子-B（PDGF-B）在内的多种信号分子的产生。PDGF-B是一种强效的VSMCs促有丝分裂剂。靶向PDGF受体的拮抗剂在实验性PH模型中显示出逆转血管重构的作用。内皮功能障碍还导致血管活性调节剂的失衡。内皮素-1（ET-1）是一种由ECs分泌的肽类物质，可作为血管收缩剂并诱导血管细胞的迁移和增殖。另一个重要的血管活性分子是5-羟色胺（5-HT），它在PAH患者的肺动脉内皮中表达上调。相比之下，血管舒张剂分子如NO和前列环素的产生则减少。
3.1.2 直接的细胞间接触：Notch信号通路是ECs-VSMCs通讯的重要组成部分。在PAH患者中，肺SMCs中的Notch3信号通路上调，该通路可调节VSMCs的表型转换。此外，机械敏感性阳离子通道Piezo1的上调也可能通过激活Notch配体来促进SMCs的表型转换。
3.1.3 ECs来源的细胞外囊泡：细胞外囊泡（EVs）在细胞间通讯中扮演重要角色。循环中的内皮源性EVs是内皮损伤和血管重构的标志物。EVs可以通过传递微小RNA来影响靶细胞。例如，缺氧条件会增加EEVs中miR-210-3p的水平，从而促进VSMCs的过度增殖。
3.2 VSMCs对ECs的通讯
VSMCs也可以通过旁分泌信号和EVs影响ECs的功能状态。骨形态发生蛋白受体2（BMPR2）信号通路与PAH的发病密切相关。VSMCs可以通过BMPR2-Notch1介导的途径驱动内皮再生。VSMCs来源的EVs也可以将特定的miRNA（如miR-409-5p）传递给ECs，影响其功能。
3.3 成纤维细胞与其他血管细胞的通讯
实验数据表明，在应对血管应激时，外膜成纤维细胞充当“哨兵”细胞。它们最先被激活，通过增殖、上调收缩和ECM蛋白、以及释放促进VSMCs生长和招募炎症细胞的因子来响应。
研究还表明，ECs-成纤维细胞的交互作用促进了PH的发病。ECs通过分泌ET1、PDGF和CXCL12等因子促进成纤维细胞的迁移和增殖。反过来，活化的成纤维细胞通过释放MMP2、MMP9和血小板反应蛋白-1等物质促进内皮增殖并破坏内皮细胞间连接。
3.4 血管细胞与免疫细胞的通讯
PH越来越被认为是一种与炎症相关的疾病，强调了免疫细胞与血管细胞之间通讯的相关性。
3.4.1 不同T细胞亚群的作用：不同的T细胞亚群差异性地促进或缓解PH的进展。细胞毒性CD8+T细胞和辅助性CD4+T细胞（特别是Th1、Th2和Th17亚群）通过分泌促炎细胞因子促进疾病进展。相反，调节性T细胞则通过分泌IL-10等机制提供保护性免疫抑制作用，维持血管功能并抑制VSMCs增殖。
3.4.2 与巨噬细胞的通讯：巨噬细胞可以根据微环境极化为M1（促炎）或M2（抗炎/促修复）表型。在PH中，单核来源的巨噬细胞被招募到肺部，早期以M1表型为主，后期M2表型增多。活化的成纤维细胞和ECs通过分泌趋化因子和细胞因子（如CCL2、CXCL12、GM-CSF）招募并激活巨噬细胞。M2巨噬细胞又通过CX3CL1/CX3CR1轴等机制刺激VSMCs的生长和增殖。
3.4.3 其他免疫细胞及其来源的细胞外囊泡：中性粒细胞、肥大细胞、树突状细胞和B细胞等其他免疫细胞也通过不同机制参与PH的血管重构。免疫细胞来源的EVs在PH中的作用仍有待进一步探索。
4 肺微环境的重要性
目前临床使用的PH治疗药物主要分为四类，旨在恢复血管活性稳态。最近，针对疾病炎症侧的新策略已被开发和研究。然而，只有一种疗法——Sotatercept直接靶向血管重构。因此，探索免疫细胞和血管细胞之间的动态通讯，为理解和治疗PH提供了更整合的视角，有助于设计具有疾病改善潜力的联合疗法。
PH的病理特征与癌症有相似之处，如过度增殖、抗凋亡、炎症和纤维化。这些相似性凸显了将癌症研究中的概念和进展应用于PH理解的潜力。如果将微环境概念移植到PH疾病中，它可以被定义为“恶性”血管细胞与基质成分之间相互作用的复杂网络，这些相互作用支持了血管三层结构的异常生长和病理表型。此外，肺-心通讯也是一个需要考虑的关键因素。
5 结论
总之，免疫系统和血管系统之间的细胞交互作用是PH血管重构病理级联反应的核心。将肺微环境视为一个致病因素本身，为从更整合、更广阔的视角研究PH奠定了基础。这不仅将扩展我们对疾病的认识，也将为联合治疗策略开辟道路。
