《Alzheimers & Dementia》：Risks of dementia and stroke in patients with hypertension using telmisartan or other renin?angiotensin system inhibitors
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本综述通过对东亚人群的回顾性队列研究，揭示了替米沙坦（Telmisartan）相较于其他血管紧张素受体阻滞剂（ARBs）及血管紧张素转换酶抑制剂（ACEIs）在高血压（HTN）患者认知与脑血管保护方面的潜在优势。研究提示，替米沙坦使用可能与全因痴呆、非阿尔茨海默病（Non-AD）痴呆及中风（Stroke）风险的轻度降低相关，尤其在无冠心病（CAD）病史人群中认知保护作用更明显。这些发现为高血压药物选择提供了新的神经保护视角。
1 背景
痴呆与中风是导致神经系统残疾的主要原因，随着全球人口老龄化，控制这些疾病的可改变风险因素至关重要。高血压（HTN）不仅增加心血管疾病和中风风险，还可导致血管重塑和区域血流量减少，进而引起认知障碍和痴呆。因此，控制高血压是减轻全球痴呆与中风疾病负担的关键。对于高血压患者，除了血压（BP）控制外，不同降压药物的“类别效应”在预防痴呆和中风方面也被证明是一个重要议题。欧洲最新指南推荐将肾素-血管紧张素系统（RAS）抑制剂，包括血管紧张素转换酶抑制剂（ACEIs）和血管紧张素受体阻滞剂（ARBs），作为高血压患者的一线治疗药物，尤其适用于患有糖尿病（DM）、冠状动脉疾病（CAD）、慢性肾病或有中风史的患者。
尽管ACEIs和ARBs在减少主要心血管事件和中风方面提供了大致相当的益处，但在临床实践中观察到了一些疗效差异。然而，现有的大多数临床试验入组的是有中风或CAD病史的患者，导致在低风险人群中关于这两类药物比较效果的证据有限。在认知方面，ACEIs已被证明与独立于血压控制的白质高信号进展减缓相关。而ARBs则被认为可能通过激活Ang II/AT2R通路和抑制Ang II/AT1R通路来调节RAS，从而发挥比ACEIs更强的神经保护作用。尽管如此，比较ACEIs和ARBs对认知结果影响的荟萃分析得出了不确定的结论。在众多ARBs中，替米沙坦（Telmisartan）以其强效降压、血脑屏障穿透性以及过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPAR-γ）调节作用而独具特色。一项先前的研究表明，与使用其他ARBs的伴有高血压和糖尿病的患者相比，使用替米沙坦的患者痴呆和缺血性中风的风险更低。然而，对于不同血糖水平的高血压患者，替米沙坦是否比其它ARBs或ACEIs更能降低痴呆风险，目前尚不清楚。此外，不同患者亚组间痴呆亚型的风险差异也值得进一步研究。为此，本研究旨在真实世界环境下，调查东亚汉族高血压患者长期使用替米沙坦与使用其他ARBs和ACEIs的长期认知及脑血管结局。
2 方法
本研究为回顾性观察性研究，数据来源于长庚研究数据库（CGRD）。研究最初筛选了2014年至2018年间首次接受ACEI或ARB治疗且有糖化血红蛋白（HbA1C）数据的高血压患者。经过一系列排除标准（如有痴呆史、颅脑创伤、脑肿瘤、癫痫、年龄<40岁、药物依从性差、随访期<90天等），最终有39,665名患者符合分析条件。这些符合条件的患者根据其服用的RAS抑制剂类型被分为三组：（1）替米沙坦组；（2）非替米沙坦ARBs组（NT-ARB）；（3）ACEIs组。患者入组定义为被诊断为高血压并开始使用研究药物的日期。研究的主要结局是随访期间的全因痴呆诊断和所有中风的发生。痴呆被分类为阿尔茨海默病（AD）和非AD痴呆，中风被分类为症状性缺血性中风和颅内出血。
为了平衡三组间的基线特征，研究采用了基于治疗加权的逆概率加权法（IPTW）生成一个调整后的队列。使用Cox比例风险模型比较各组间的结局风险。为了确认结果的稳健性，额外使用了Fine和Gray次分布风险模型，该模型考虑了全因死亡的竞争风险。此外，还进行了亚组分析和敏感性分析，包括使用平均处理效应（ATE）估计量进行分析，以及采用具有时间依赖性数据结构的Cox回归模型，该模型中感兴趣的暴露状态（三种研究药物）和所有协变量每3个月更新一次，以考虑患者可能换药的情况。
3 结果
3.1 患者入组
研究共纳入了39,665名患者，其中替米沙坦组1855人，NT-ARB组34,339人，ACEI组3471人。
3.2 基线特征
在原始队列中，替米沙坦组患者的体重指数、收缩压和舒张压最高，但吸烟、心房颤动、CAD、利尿剂使用、β受体阻滞剂使用、直接口服抗凝药使用率以及查尔森共病指数平均分最低。经过IPTW调整后，三组间的基线特征无显著差异。
3.3 主要临床结局
在平均约5.4年的随访期内，替米沙坦组、NT-ARB组和ACEI组分别有57例（3.1%）、1641例（4.8%）和151例（4.4%）患者被诊断为痴呆。相似随访期内，三组分别有81例（4.4%）、1974例（5.7%）和163例（4.7%）患者发生中风。
在IPTW调整后的队列中，与NT-ARB组相比，替米沙坦组全因痴呆风险降低了22%（风险比[HR]: 0.78；95%置信区间[CI]: 0.60-1.01），与ACEI组相比降低了33%（HR: 0.67；95% CI: 0.48-0.94）。在痴呆亚型分析中，替米沙坦组发生非AD痴呆的风险比NT-ARB组低28%（HR: 0.72；95% CI: 0.50-1.03），比ACEI组低43%（HR: 0.57；95% CI: 0.37-0.90）。然而，各组间阿尔茨海默病（AD）的风险无显著差异。
与其它组相比，替米沙坦组发生全中风（包括缺血性中风和颅内出血）的风险相似。NT-ARB组与ACEI组在全因痴呆、非AD痴呆和全中风风险方面也无显著差异。
3.4 次要结局
在心血管结局方面，与ACEI组相比，替米沙坦组主要不良心血管事件（MACE）风险较低（HR: 0.80；95% CI: 0.66-0.98）。此外，替米沙坦组与NT-ARB组和ACEI组相比，全因死亡率有降低趋势，但未达到统计学显著性。
3.5 亚组分析
亚组分析显示，患者是否患有CAD以及是否使用抗血小板药物，影响了替米沙坦与其它RAS抑制剂对痴呆风险的关联。替米沙坦对痴呆的有益作用在没有CAD病史或未曾使用抗血小板药物的患者中更为明显。另一方面，患者是否有中风史影响了替米沙坦与其它药物对全中风风险的关联，替米沙坦的保护作用在有中风史的患者中更为显著。
3.6 敏感性分析
考虑死亡作为竞争风险的Fine and Gray模型结果与主要分析结果一致。当使用ATE估计量进行分析时，由于有效样本量增大，结果显示替米沙坦组相较于其他RAS抑制剂，发生全中风、缺血性中风和颅内出血的风险显著降低。在采用时间依赖性Cox模型的分析中，与NT-ARB相比，替米沙坦持续显示出更低的全中风（HR: 0.78）、缺血性中风（HR: 0.76）和颅内出血（HR: 0.65）风险。此外，与其它RAS抑制剂相比，替米沙坦还表现出更低的全因死亡和MACE风险。然而，在时间依赖性分析中，替米沙坦相较于NT-ARB或ACEI并未降低全因痴呆、AD和非AD血管性痴呆的风险。
4 讨论
在高血压患者中，与其它RAS抑制剂相比，替米沙坦的使用可能与更低的痴呆风险相关，尤其是在没有CAD病史的患者中，且不受血糖状态影响。这种降低的风险主要体现在非AD亚型。这与先前的研究结论一致，即ARBs可能对已确诊的AD患者无明显益处。同时，时间依赖性队列分析发现替米沙坦使用与更低的中风风险相关，这可能部分解释了其在非AD痴呆观察到的关联。
与其它ARBs相比，替米沙坦具有相当的降压疗效，同时可能与更优的血压变异性控制相关。其潜在的中枢效应可能得益于其血脑屏障穿透能力。动物实验证据表明，具有中枢作用的ACEIs和ARBs可能减轻认知障碍。此外，胰岛素抵抗可能加速认知衰退并对心血管疾病产生负面影响，而替米沙坦可能有助于改善胰岛素抵抗并提供神经保护益处。尽管替米沙坦的PPAR-γ调节作用弱于吡格列酮，但它可能在糖尿病患者中降低中风和痴呆风险。本研究和先前的研究均提示了替米沙坦在糖尿病患者中的认知保护作用。研究还表明，替米沙坦对痴呆的潜在益处在糖尿病前期患者中也存在。然而，这种保护作用在不同血糖亚组间未呈现清晰的剂量反应关系，提示PPAR-γ调节可能并非替米沙坦对痴呆和中风观察效应的唯一解释，其他药理学机制也可能参与其中。
与培哚普利和其它ACEIs相比，替米沙坦可能具有更优的血压控制。然而，先前的ONTARGET和TRANSCEND试验并未发现替米沙坦在认知方面比ACEIs有额外获益，也未发现其中风风险与雷米普利有差异。这可能是由于本研究人群与这些试验人群存在差异。例如，本研究中仅19%的患者有CAD病史，而58%患有糖尿病，这与ONTARGET和TRANSCEND试验中CAD高患病率、糖尿病患病率不同的情况形成对比。亚组分析显示，替米沙坦与更低的痴呆风险关联在无CAD病史的患者中更明显，这种人群差异可能解释了研究结果的异质性。
综上，这项针对东亚高血压患者的真实世界研究表明，与其他RAS抑制剂相比，替米沙坦的使用可能与痴呆（尤其是非AD亚型）和中风风险的轻度降低相关。其认知保护作用在无心血管疾病的个体中可能更为明显，且不受血糖状态影响。这些发现提示，在高血压治疗药物选择时，除了降压效果，也应考虑药物潜在的神经保护特性，特别是对于预防血管性认知障碍。未来需要进一步的临床试验来探索其作用机制。
