《Journal of Molecular Structure》：Electron-deficient pyridine ring containing diketoenols: theoretical and experimental study
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本文通过合成与表征含缺电子吡啶环的四个二酮烯醇衍生物，结合波谱学与DFT计算，系统研究了其分子内氢键、E/Z异构体稳定性、受阻旋转动态及光谱性质。研究发现，E-异构体因形成O-H···O氢键而更为稳定，且与富电子吡咯类似物不同，该系列化合物不发生E/Z光异构化，其质子化后稳定性变化在气相与溶剂中呈现显著差异，为设计新型功能分子提供了理论依据。
研究亮点
Theoretical and experimental study
通过结合核磁共振（NMR）、红外（IR）、紫外光谱与密度泛函理论（DFT）计算，对四个新型含吡啶二酮烯醇化合物（1-4）进行了深入研究。该系列化合物的E-异构体因分子内O–H···O氢键而比Z-异构体稳定4.6-7.7 kcal/mol，此结论被固体状态下ν(C=O)吸收带出现在1735–1702 cm-1的IR光谱所证实。与先前研究的富电子2-吡咯基类似物不同，该系列化合物无论受热或紫外光照射均未观察到E/Z异构化。质子化后，Z-异构体在气相中因形成分叉O–H···O···H–N氢键而变得更稳定，但溶剂化（DMSO中的极化连续介质模型）效应可使其相对稳定性恢复至非质子化状态的水平。
引言
Introduction
三酮及其相关结构因具有显著的生物活性而被广泛研究。例如，二酮烯醇化合物尼替西农（nitisinone）可用于治疗肝脏疾病。其二酮类似物甲基磺草酮（mesotrione）和磺草酮（sulcotrione）则表现出强除草活性。二酮烯醇衍生物以其多样的电子结构、强分子内氢键和独特的光物理行为而闻名。扩展的共轭体系使其成为研究杂环化合物中分子异构化、氢键动力学和电子相互作用的理想模型。近年来，研究特别关注含杂芳环的化合物，因其电子性质可显著影响此类体系的稳定性和反应性。
尽管含富电子杂环（如吡咯）的二酮烯醇已被深入研究，特别是其在紫外光照射下的E/Z异构化，但对含缺电子环（如吡啶）的类似物知之甚少。我们先前的研究表明，含吡咯的二酮烯醇易于发生E/Z异构化，这得益于Z-异构体中酸性N-H质子形成的N–H···O氢键的稳定作用。
本研究聚焦于四种新型含吡啶二酮烯醇化合物的合成、结构与光谱表征：4-羟基-3-[(2E)-3-(吡啶-2-基)丙-2-烯酰基]-2H-色烯-2-酮（1，4-羟基香豆素衍生物）、(E)-4-羟基-6-甲基-3-(3-氧代-3-(吡啶-2-基)丙-1-烯-1-基)-2H-吡喃-2-酮（2，脱氢乙酸衍生物）、2-[(2E)-1-羟基-3-(吡啶-2-基)丙-2-烯-1-亚基]-1H-茚-1,3(2H)-二酮（3，1,3-茚满二酮衍生物）和6-羟基-1,3-二甲基-5-[(2E)-3-(吡啶-2-基)丙-2-烯酰基]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（4，巴比妥酸衍生物）。
化合物1–4通过2-吡啶甲醛与相应底物的乙酰衍生物在乙醇中进行巴豆醛缩合反应合成，产率为75-92%。该反应具有立体选择性，仅生成E-异构体产物，这由烯烃质子间较大的邻位偶合常数（约15.5 Hz）所证明。
在化合物6与2-吡啶甲醛的反应中，除了主产物4，还观察到了两性离子副产物5的形成。考虑到化合物5先前已通过2-吡啶甲醛与未取代的1,3-二甲基巴比妥酸的Knoevenagel缩合反应获得，我们提出了涉及5-乙酰基C-C键断裂的5形成机制。
通过结合NMR、IR、UV-Vis光谱与DFT计算，我们旨在阐明吡啶的缺电子性质如何影响这些二酮烯醇的构象偏好、氢键模式和光物理性质，从而与先前研究的富电子类似物提供对比视角。
核磁共振（NMR）研究
化合物1–4的1H NMR谱的共同特征是出现归属于烯烃质子的AB四重峰，其3JHH约为15.5 Hz，这是E-异构体中反式耦合的特征。化合物1、2和4谱图中的OH信号较宽，出现在δ 17-19 ppm的低场区，而对于3，其非常宽，化学位移约为13 ppm。这表明1、2和4中与侧链羰基存在类似性质的强O–H???O氢键，而3中则以烯醇形式存在弱得多的氢键。
化合物3和4的NMR谱具有有趣的动态行为，即它们的一些1H NMR信号对温度和溶剂有依赖性。对于化合物3，这表明了羰基与茚满二酮部分之间的环外C–C键的受限内旋转；对于化合物4，则是羰基与巴比妥环之间的键。除了CDCl3，使用的溶剂还包括作为氢键受体的吡啶-d5和允许将样品加热至380 K的甲苯-d8。对于化合物3，在吡啶溶液中，室温下芳香茚满二酮质子形成AA'BB'自旋系统，而冷却溶液导致其转变为ABCD自旋系统。在甲苯-d8中，加热样品至380 K仅导致约7.5 ppm处对应茚满二酮部分H-4和H-7质子的双峰轻微展宽。基于这些数据，可以得出结论，甲苯中的旋转能垒ΔG≠超过20 kcal/mol。旋转能垒在吡啶溶液中相对于甲苯大幅下降，这可能是由于高浓度吡啶导致分子内O–H···O氢键显著减弱所致。
对化合物4使用CDCl3、甲苯-d8和吡啶-d5作为溶剂进行了类似研究。在CDCl3中，室温下对应巴比妥部分N-甲基的两个单峰在加热时合并为一个单峰。与甲苯和吡啶溶剂的实验未得到预期的定量结果。在聚结温度（Tc?=?300 K）下，化合物4的旋转能垒估计为15.3 kcal/mol。值得注意的是，起始物6-羟基-5-乙酰基-1,3-二甲基-巴比妥酸6中两个非等价的NMe信号直到400 K也未合并。这些数据与计算结果（见下一节）非常吻合。化合物4与其前体之间显著不同的能垒似乎与两个分子中非常接近的化学位移（分别为16.9和17.3 ppm）不一致。然而，这只是一个表面上的矛盾，将在下一节中解释。
理论计算
化合物1–4分子E和Z异构体最稳定构象异构体和旋转异构体的结构如图4所示。在所有情况下，得到的E-异构体比相应的Z-异构体稳定4.6-7.7 kcal/mol。所研究的含吡啶二酮烯醇中缺乏酸性NH质子，阻止了Z-异构体中稳定性的N–H???O氢键的形成（如其吡咯类似物中的情况），这解释了它们的较低稳定性。Z-异构体在气相中质子化后因形成分叉O–H???O???H–N氢键而变得更稳定，尽管溶剂化效应（使用DMSO中的PCM模型）将相对稳定性恢复至非质子化物种的水平。
从图4可以看出，异构体的稳定性差异与O–H???O氢键的长度很好地相关：键越长，差异越小。请注意，在化合物4和6中，对O–H?O氢键进行了QTAIM（分子中的原子量子理论）分析，并与用吡咯环代替吡啶环的化合物4类似物进行了比较。表2和图6总结了键临界点（BCPs）的拓扑特征：电子密度ρ(rc)、哈密顿动能（GC）、拉普拉斯动能（HC）、位力场函数（VC）、电子密度拉普拉斯量?2ρ(rc)，以及通过修正的Espinoza方程计算的能量（E），该方程将氢键的能量与BCP (3,–1)中的势能密度联系起来。
?2ρ(rc)值为正，HC为负；此外，–GC/VC比值约为0.75，恰好介于0.5和1之间。如所指出的，ρ(rc)、GC和|–HC|值之间存在正相关。这些结果表明O???H氢键具有部分共价特性，这是闭壳相互作用的典型特征。
ρ(rc) > 0.05 a.u.的值、?2ρ(rc)的正值以及哈密顿动能H(rc)的负值允许将C=O???HO氢键归类为高度共价的闭壳相互作用。分子内氢键的长度与所研究化合物的吡咯类似物的约1.5 ?相似，但在2-吡咯基-7-羟基-2-亚甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮中明显更长（1.9-2.2 ?）。请注意，分子4中的氢键（表2）比其吡咯类似物（-19.6 kcal/mol）强得多。显然，这是由于与2-吡咯基相比，2-吡啶基取代基的吸电子性更强，增加了4中烯醇羟基的酸性。与这些氢键长度的增加一致，ρ(rc)值成比例地降低至约0.04 a.u.。氢键的性质保持不变，它们被归类为具有高共价特征的闭壳相互作用，能量为-8至-10 kcal/mol的“中等”氢键，以及能量为-14至-20 kcal/mol的“强”氢键。
红外光谱（IR）
化合物1–4的红外光谱已在KBr压片和石蜡糊中获取。在所有情况下，自由羰基在1685–1500 cm–1处的伸缩振动谱带落在1735–1702 cm–1范围内。1685–1500 cm?1处的谱带与自由和涉及氢键的羰基以及C=C基团的伸缩振动混合有关。1614–1526 cm–1处的低频谱带属于芳香族和脂肪族C=C键的伸缩振动。化合物1–4在石蜡糊和KBr中的红外光谱中2700–2500 cm–1处非常弱的宽谱带对应于计算得出的非常强的分子内氢键O–H???O=C（1.19–1.80 ?）。这种弥散的低强度谱带是具有共振辅助分子内氢键O–H???O=C和N–H???O=C的系统的特征。这与在分子间氢键结构中观察到的行为相矛盾，在分子间氢键结构中，氢键的宽度和积分强度随其强度逐渐增加。
对于化合物4，优化后的几何结构对应于烯醇形式。其分子内O–H???O=C氢键的ν(O–H)伸缩振动频率为2916 cm–1，在固态红外光谱中以2726 cm–1处的弱宽谱带出现。在1700–1500 cm?1区域，观察到三个高强度和两个中等强度的谱带。
根据计算，1720 cm?1处的高频谱带属于自由羰基的对称振动νs(C=O2–C=O3)，而1656 cm?1处的谱带则属于相应的反对称振动νas(C=O2–C=O3)。1626 cm?1处的谱带对应νas(C=O1–C=C)，其中包含ν(C=C)exo振动的较大贡献。最大在1579 cm?1处的谱带属于νs(C=O1–C=C)和ν(C=C)exo振动，其中涉及分子内氢键的C=O1羰基有较大贡献，并包含部分δ(OH)变形振动贡献。所做的归属得到了计算和实验测量的频率差Δν良好一致性的确认。这可以得出结论，化合物4在固态和石蜡糊中以烯醇形式存在。
化合物2-E酮式计算光谱显示，在1850-1650 cm–1处的谱带与化合物4-E计算光谱接近。不同之处在于两个高频谱带的强度。在2-E中，这些是1847 (577) 和1730 (377) cm–1的谱带，分别属于ν(C=O2)和ν(C=O1, С=С)振动。前者的强度明显更高，与化合物4-E烯醇形式中相反的比值形成对比。在化合物2和4的实验红外光谱中观察到相同的差异。
进一步的确证来自对化合物1-E酮式和烯醇式的计算。对其高频谱带的归属与化合物2和4计算光谱中的相同。1-E酮式中1844 (640) 和1726 (130) cm–1谱带，及其烯醇式中1841 (542) 和1715 (436) cm–1谱带的强度比，与化合物2和4这些形式的理论和实验结果相对应。这对于研究类似化合物的酮-烯醇互变异构具有方法论上的实用性。
紫外-可见（UV-vis）光谱
化合物1–4在乙腈溶液中获得的紫外-可见光谱非常相似。强长波π→π*谱带出现在350-380 nm范围，相对于巴比妥酸（255 nm）、乙烯基吡啶（290 nm）、2-乙酰基茚满-1,3-二酮（280 nm）、香豆素（240-250 nm）甚至脱氢乙酸（310 nm）的光谱发生了强烈的红移。为了指认电子跃迁的性质，在B3LYP/6-311++G(d,p)水平上对以酮式存在的化合物2进行了TD-DFT计算。模拟的紫外光谱与实验吻合良好，正如我们先前关于类似化合物的工作一样。
跃迁性质基于308、277、204 nm处最大振荡器强度的谱带进行指认，对应实验谱带354、310、220 nm。最小的能隙ΔE对应于HOMO→LUMO (1→1) 最长波π?π跃迁，发生在吡啶环的π电子（HOMO-1）和πC=C轨道LUMO-1之间。下一个跃迁2→1是混合的，包括来自位于吡啶环和羰基氧原子上的HOMO-2的π?π和n?π跃迁。最短波（最大ΔE）π?π跃迁3→1是由于位于吡啶环两个相对C=C键上的HOMO-3的π电子转移所致。
加入三氟甲磺酸（三氟酸）（5 ml化合物1–4溶液中加入1滴）后，最长波谱带的强度下降20-30%，且不依赖于酸的进一步加入。这导致300-320和270-280 nm处谱带强度增加，但在所有光谱中，最长波谱带仍是最强的。
结论
Conclusions
合成了4-羟基香豆素1、脱氢乙酸2、1,3-茚满二酮3和5-羟基-1,3-二甲基巴比妥酸4的2-吡啶亚甲基衍生物。1-4的E-异构体比Z-异构体稳定5-8 kcal/mol，并且没有观察到热或紫外诱导的E/Z异构化。质子化后，Z-异构体在气相中由于OH···O···HN氢键而更稳定，但溶剂化使相对稳定性恢复至非质子化物种的水平。
化合物3和4显示出有趣的动态行为，表现为一些1H NMR信号对温度和溶剂的依赖性。化合物3的NMR信号在CDCl3和甲苯-d8中表现为缓慢交换，而在吡啶-d5中则表现为快速交换，旋转能垒（ΔG≠）从甲苯中的超过20 kcal/mol降至吡啶中的11.9 kcal/mol。这种强烈的溶剂效应归因于吡啶对分子内O–H···O氢键的破坏，这与光谱数据和计算一致。对于化合物4，NCH3基团在CDCl3中的动态NMR研究揭示了约15.3 kcal/mol的旋转能垒。在N-质子化物种中，Z-异构体在气相中由于分叉O–H···O···H–N氢键而比E-异构体更稳定，但在溶剂中，这种稳定性差异被消除，这与实验观察到的酸存在下没有E/Z异构化一致。酮-烯醇互变异构体的相对能量因分子结构而异：对于1几乎相等，对于2酮式更稳定1.07 kcal/mol，对于3烯醇式更稳定5.16 kcal/mol，而化合物4仅以烯醇形式存在。对于化合物4及其前体6的旋转能垒的计算与NMR数据高度一致，并解释了在几乎相同的OH化学位移下，能垒的巨大差异是由于旋转过渡态的稳定性不同所致。QTAIM分析显示，化合物4和6中的O–H···O氢键是强闭壳相互作用，具有高共价特征。计算得出的IR光谱与实验数据一致，并揭示了酮式和烯醇式之间在高频区域强度的定性差异，可用于研究酮-烯醇互变异构。UV-vis光谱在350-380 nm区域显示出强烈的红移π-π吸收带，TD-DFT计算将其归因于从吡啶环到乙烯基片段C=C键的电子跃迁。总之，与富电子吡咯类似物不同，缺电子吡啶环的存在稳定了E-异构体，防止了E/Z异构化，并且对质子化的敏感性降低，从而在酮-烯醇互变异构平衡、氢键强度和分子内旋转动力学方面赋予了
