《Clinical and Translational Allergy》：Real-Life Safety of Japanese Cedar Pollen Sublingual Immunotherapy Tablets: A Post-Marketing Survey
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这篇综述系统评估了日本杉花粉舌下免疫治疗片剂在真实临床实践中的长期安全性及有效性，为临床医生提供了基于大规模上市后观察性研究的循证数据。研究表明，该疗法在为期两个花粉季的观察期内安全性良好，不良反应主要为早期局部反应；同时，症状严重程度和生活质量均随治疗时间显著改善，展现了其在实际应用中的可靠疗效与临床价值。
1 引言
在日本，过敏性鼻炎(AR)是一种常见的过敏性疾病。其中，季节性AR的患病率持续上升，尤其是日本杉花粉症，其患病率从1998年的16.2%攀升至2019年的38.8%，且在儿童群体中同样显著增加。目前，针对花粉症的个体化防治策略包括花粉回避、对症药物治疗以及过敏原特异性免疫治疗。与单纯缓解症状的药物不同，过敏原特异性免疫治疗旨在通过给予致敏原，从根本上改变过敏性疾病的发展进程。日本相关指南推荐将过敏原特异性免疫治疗作为轻、中、重度过敏性鼻炎的初始治疗方案之一。
日本杉花粉舌下免疫治疗片剂是一种快速溶解的冻干舌下片，包含2000和5000日本过敏单位两种规格。它于2017年获准用于治疗日本杉花粉症，适用人群涵盖所有年龄段的患者，无年龄限制。既往一项为期5年的临床试验证实，该片剂在3年治疗期内能持续发挥临床疗效，且在治疗结束后至少2年内仍能维持疾病修饰效应。然而，与多样化的实际临床实践相比，临床试验入组的患者背景相对单一。因此，评估该疗法在真实世界中的安全性和有效性具有重要意义。本研究是一项上市后特殊药物使用调查，旨在评估5000日本过敏单位规格的日本杉花粉舌下免疫治疗片剂在日本实际临床应用中，为期两个花粉季节的长期安全性和有效性，并根据患者年龄、共病情况、致敏状态及症状严重程度进行分层分析。
2 方法
本研究是一项多中心、观察性、前瞻性研究，在日本103个临床中心开展。观察期为两个日本杉花粉散布季节。研究对象为诊断为日本杉花粉症的患者，每日服用一次5000日本过敏单位片剂进行维持治疗，之前需先每日服用2000日本过敏单位片剂一周作为剂量递增。研究收集了患者基线特征、合并症、治疗情况、症状评分以及生活质量评估等数据。主要安全性终点为治疗期间药物相关不良反应和严重不良反应的发生率。主要有效性终点为治疗期间日本杉花粉症症状严重程度、日本鼻结膜炎生活质量问卷的一般状况以及整体改善情况。所有统计分析使用SAS软件进行。
3 结果
3.1 患者特征
截至2023年3月31日，研究共从103个研究中心入组525名患者，收集了516份病例报告表用于安全性分析，469份用于有效性分析。患者平均年龄为23.2岁，其中42.25%为≤11岁的儿童。基线时，大部分患者症状严重程度为“重度”或“最重度”。合并症发生率为59.30%，常见的有其他过敏性鼻炎、哮喘和特应性皮炎。
3.2 安全性
在安全性分析集中，68名患者发生了112例药物相关不良反应，总发生率为13.18%。最常见的药物相关不良反应是咽喉刺激(2.91%)、耳部瘙痒(2.33%)和口腔肿胀(1.94%)。绝大多数药物相关不良反应为轻至中度，未发生死亡、过敏性休克或严重的药物相关不良反应。大部分药物相关不良反应发生在开始治疗后的早期阶段，其中76.79%发生在28天内。因药物相关不良反应导致治疗中断（包括暂时中断）的比例为3.49%。对患者背景因素的分析未发现与药物相关不良反应发生率显著升高明确相关的项目。
3.3 治疗持续情况
在安全性分析集的516名患者中，共有112名患者中断了5000日本过敏单位的治疗。第一季和第二季中断治疗的最常见原因是“转诊/不再就诊”。因“不良事件”中断的比例从第一季的25.93%显著下降至第二季的1.72%。治疗持续率在第一季为89.53%，在第二季为78.29%。
3.4 有效性
有效性分析显示，患者症状和生活质量随治疗时间显著改善。在症状严重程度方面，第一季和第二季被评为“几乎无症状+轻度”的患者比例分别为82.19%和92.58%。日本鼻结膜炎生活质量问卷一般状况被评为“0分(很好)+1分”的患者比例在第一季和第二季分别为75.83%和86.09%。总体改善率（被评为“改善+略有改善”的患者比例）在第一季和第二季分别高达95.86%和96.38%。
对于“至少改善一级”的患者比例，在开始治疗半年后达到21.6%，一年后达到85.48%。对于达到“几乎无症状”状态的患者，治疗一年后有29.47%实现，两年后这一比例达到73%。分层分析显示，基线症状较轻的患者更快达到“几乎无症状”状态，而基线症状为中度及以上的患者更快实现“至少改善一级”。按年龄、共病状态（如哮喘、特应性皮炎）以及日本杉特异性免疫球蛋白E水平进行分层分析时，生活质量改善趋势相似，未发现明确差异。
4 讨论
本研究是一项在真实临床实践中开展的大规模观察性调查，涵盖了来自日本各地的516名患者，为期两个花粉季节。研究期间的花粉散布量与先前临床试验期间相当。结果表明，5000日本过敏单位的日本杉花粉舌下免疫治疗片剂在真实临床应用中具有良好的安全性和有效性。其安全性特征与已知的临床试验结果一致，药物相关不良反应主要为局部反应，且发生率低于主动监测的临床试验数据。这在需要长期坚持治疗的过敏原特异性免疫治疗中具有重要意义，因为低因不良事件脱落率有助于提高患者的治疗依从性。
在有效性方面，绝大多数患者从第一个花粉季开始即显现出症状改善，且改善程度随着治疗时间的延长而增强或得以维持。特别值得注意的是，研究首次报告了即使是症状最严重的日本杉花粉症患者，在使用该舌下免疫治疗片剂后也能达到“几乎无症状”的状态。这支持了日本相关指南的建议，即无论鼻炎严重程度如何，都应尽早引入过敏原特异性免疫治疗。此外，即使在花粉散布期结束后（例如11月左右）开始治疗，也有可能在下一个花粉季来临前积累约3个月的有效治疗期，为实际临床操作提供了灵活性。
本研究的局限性在于其为单臂观察性研究，缺乏对照组，可能存在生存偏倚。同时，研究未纳入药物治疗评分进行有效性评估。未来需要利用电子病历或医保数据等真实世界数据进行更长期的评估研究，并进一步阐明该疗法对合并哮喘或特应性皮炎患者的影响。
5 结论
在真实临床实践中，长期使用5000日本过敏单位的日本杉花粉舌下免疫治疗片剂治疗两个花粉季节，不太可能引起临床问题或增加患者的安全风险。无论日本杉花粉症的症状严重程度如何，症状均随治疗时间的延长而改善，部分患者甚至达到症状消失的状态。未发现需要额外的安全性或有效性注意事项。
