《Clinical Pharmacology & Therapeutics》：More Than a Question of Correlation: Characterization of the Evidentiary Basis for Biomarker Surrogates Used in European Marketing Authorizations
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这篇综述深入剖析了2008-2023年间，在欧盟（EU）心血管与代谢药品上市许可的关键研究中，首次被用作主要替代终点的新生物标志物。研究发现，在14种新生物标志物替代终点中，大部分（93%）用于罕见病（孤儿药）试验，且在其被接受前，文献中往往缺乏生物标志物与临床结局之间相关性验证的有力证据。监管机构（如EMA）在处理罕见病时，似乎能接受验证有限的替代终点，并综合考量支持药物授权的全部证据。文章强调，应鼓励在公开文件（如欧洲公共评估报告，EPAR）中对生物标志物替代终点的选择与可接受性提供更完整、明确的理由，以推动创新并为相关指南的制定提供参考。
在药物研发与监管决策中，选择恰当的临床试验终点至关重要。直接衡量患者感受、功能或生存状态的临床结局是传统上备受青睐的主要终点，但在疾病进展缓慢、结局罕见或患者群体过小（如罕见病）的情况下，测量这些结局可能面临巨大挑战。此时，经过适当验证的生物标志物可以作为替代终点，在假设其变化能预测临床结局变化的前提下，替代临床结局进行评估。这类生物标志物被称为“生物标志物替代终点”。
然而，将新发现的生物标志物成功引入作为替代终点，目前仍缺乏深入的见解。2021年欧洲药品管理局（EMA）监管科学研究需求指出，需要“为监管机构和卫生技术评估/支付方确立验证替代终点和生物标志物的最佳实践与标准”，以应对当前该领域指导原则的缺失。本研究旨在系统探究：在生物标志物首次被欧盟监管机构接受为关键研究的替代主要终点之前，文献中可用的、证明该生物标志物与临床结局相关性的证据范围和类型。
研究团队从2008年1月1日至2023年7月11日期间获批的欧盟代谢（ATC-A）和心血管（ATC-C）系统药物的欧洲公共评估报告（EPAR）中筛选，识别出首次被用作替代主要终点的“新型”生物标志物。同时，针对每一个被识别的生物标志物，在PubMed和Embase数据库中进行了系统的文献检索，以回顾其被接受之前，支持该生物标志物与相关临床结局相关性的现有证据。
结果揭示了几个关键发现：
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新型生物标志物替代终点的概况：在审查期内，共识别出35种被用作主要终点替代品的生物标志物，其中14种属于首次使用的“新型”生物标志物，涉及13种不同的生物标志物（其中血清胆汁酸被用于两种不同适应症的药物）。
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高度集中于罕见病：在这14个新型生物标志物替代终点中，除一个（即finerenone [Kerendia]用于慢性肾脏病[CKD]）外，其余13个（93%）均用于具有孤儿药认定的药物试验。这表明，监管机构似乎愿意在罕见病试验中接受验证证据有限的替代终点，并会综合考量支持药物上市许可的全部证据。
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公开理由的缺失：尽管在13种相关药物中，有9种在审批前与EMA有过科学建议（SA）或方案协助（PA）等早期互动，但仅在6种药物的EPAR中提供了选择该生物标志物替代终点的一些理由。其中，只有一个药物（lumasiran [Oxlumo]）的EPAR明确引用了支持其选择理由的文献来源。
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文献证据基础薄弱：对每个新型生物标志物的系统文献综述发现，在其被首次接受为替代终点之前，证明其与临床结局相关性的已发表研究数量有限，且差异很大。例如，针对用于法布里病的eGFR斜率作为替代终点，仅检索到6篇相关文献；而针对用于CKD的eGFR下降≥40%作为替代终点，则检索到369篇。平均而言，仅有6.3%的检索文献明确提供了相关性证据。对于两种生物标志物（用于LAL缺乏症的ALT正常化和用于法布里病的eGFR斜率），甚至未发现任何明确证明其与临床结局相关性的文献。
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现有证据的特征：最终，针对12个生物标志物替代终点，共纳入了117篇提供相关性证据的出版物进行分析。这些出版物大多（94%）属于证据等级中的中等等级（二级，如前瞻性研究、回顾性研究、综述），仅有少数（4.3%）为最高等级的证据（一级，如荟萃分析）。超过一半（53.8%）的相关证据发表在该生物标志物首次被授权使用前的5年内。研究资金来源多样，但约三分之一（34.2%）的出版物未报告资金来源。
讨论与启示
本研究首次系统性地描述了欧盟在心血管和代谢药物审批中引入新型生物标志物替代终点的证据基础现状。核心结论是：在这些新型替代终点被监管接受之前，支持其有效性的公开证据往往有限甚至缺失，尤其是在罕见病领域。监管决策似乎更依赖于与申请人在科学建议等早期互动中达成的共识，以及提交的整体数据包，而非公开的、经过严格验证的文献证据。
这一现象可能源于罕见病研究中开展长期临床结局试验的内在困难。为了加速患者获得急需的治疗，监管机构采用了灵活务实的方法。然而，这也带来了透明度和科学严谨性方面的挑战。公开文件中对替代终点选择理由的阐述往往不完整或缺乏引用，使得外界难以评估其科学依据。
因此，研究团队强烈建议，应鼓励药品申请人和监管机构在EPAR等公开文件中，提供更完整、明确且附有引用的理由，以说明所选生物标志物替代终点的可接受性。这将提高监管决策的透明度，促进生物标志物领域的科学交流与创新，并最终有助于制定关于支持生物标志物替代终点使用所需证据基础的统一指南。通过更好地报告和理解替代终点的应用，可以更有效地推动精准医学和个体化治疗的发展，特别是在充满挑战的罕见病领域。
