《International Journal of Cancer》：Cohort study of standardized treatment pathways by multidisciplinary tumor board decision making in patients with salivary gland malignancies
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本研究通过回顾性分析莱比锡大学医院200例涎腺恶性肿瘤(SGM)患者的长期数据，评估了2007年建立多学科肿瘤委员会(MDTB)对实施标准化诊疗路径的影响。结果显示，MDTB决策显著改善了患者的局部区域无复发生存(LRRFS)，但由于[18F]-FDG-PET/CT等先进诊断技术的应用提高了远处转移检出率，导致无远处转移生存(DMFS)名义上恶化。尽管如此，疾病特异性生存(DSS)获得数值提升，癌症相关死亡减少，揭示了在精准医疗时代，更积极的监测与早期干预对于改善罕见肿瘤预后的复杂意义。
1 引言
涎腺恶性肿瘤(Salivary Gland Malignancies, SGM)是一组非常罕见且异质性高的癌种，约占所有头颈肿瘤的5%，包含至少21种组织学亚型。其流行病学数据因地域和诊断机构而异。对于临床疑似SGM，诊断影像学检查包括超声、计算机断层扫描(CT)、磁共振成像（尤其怀疑神经、皮肤、骨或血管浸润时）以及正电子发射断层扫描(PET)/CT（尤其怀疑远处转移时）。病理组织学确认是强制性的，额外的免疫组化检查有助于更可靠的诊断和分类，从而影响治疗方案的选择。
当前，SGM的诊疗决策需要在标准化与个体化之间取得平衡，并应以指南和最新科学证据为导向。由多学科肿瘤委员会(Multidisciplinary Tumor Board, MDTB)讨论最佳治疗策略已成为共识。莱比锡大学医院自2007年起设立“头颈”MDTB，旨在确保诊断的标准化和治疗方案的统一。鉴于近年来SGM患者总生存期(Overall Survival, OS)进展有限，本研究旨在评估MDTB依据指南的决策对诊断流程、后续治疗方案及其对总生存(OS)、疾病特异性生存(Disease-Specific Survival, DSS)、非癌相关生存(Non-Cancer-Related Survival, NCRS)、无进展生存(Progression-Free Survival, PFS)、局部无复发生存(Local Relapse-Free Survival, LRFS)、区域淋巴结无复发生存(Nodal Relapse-Free Survival, NRFS)、局部区域无复发生存(Locoregional Relapse-Free Survival, LRRFS)和无远处转移生存(Distant Metastasis-Free Survival, DMFS)的联合影响。研究关注随时间变化的病例数分布以及质量保证措施（包括引入[18F]-氟脱氧葡萄糖(Fluorodesoxyglucose, FDG) PET/CT、调强放疗(Intensity-Modulated Radiotherapy, IMRT)和建立MDTB所带来的诊断治疗流程标准化）的潜在效果，并分析了随之变化的诊断和治疗模式及相关结局。
2 材料与方法
本研究采用回顾性、观察性、非干预性、横断面设计。通过莱比锡大学医院内部文档系统(SAP)、萨克森癌症登记处以及该院（耳鼻喉科/整形外科诊所）内部肿瘤数据库，识别出1990年至2024年间诊断为恶性涎腺肿瘤的359例患者。从2013年起，还使用了专用软件(OncoFunction)补充功能结局和随访数据。最终，在应用纳入和排除标准后，研究人群包括200例患者。研究采用平行组设计，比较2007年之前（时间区间1, TI1）和2007年之后（时间区间2, TI2）首次诊断SGM的队列差异。
2.1 2007年以来的标准化诊断流程与治疗
根据推荐，SGM的治疗首选手术(Surgery, Op)。只有当肿瘤无法切除时才考虑放疗(Radiotherapy, RT)。对于分类为T1–T2、低级别且无风险因素的恶性腮腺肿瘤(Malignant Parotid Tumors, MPT)，部分腮腺切除术是首选术式。对于T3–T4或高级别MPT，则考虑全腮腺或次全腮腺切除术。颌下腺、舌下腺和小涎腺的肿瘤通常在神经允许的情况下完整切除。当存在临床淋巴结阳性(cN+)且MDTB决定首选手术治疗时，会进行淋巴结清扫(Neck Dissection, ND)。仅少数患者进行了根治性ND。若肿瘤存在淋巴结转移风险因素，则会预防性切除风险淋巴结（择区性ND）。
风险因素适应的术后放疗(Postoperative Radiotherapy, PORT)应用于腺样囊性癌(Adenoid Cystic Carcinoma, ACC)、T3-T4肿瘤、高级别肿瘤以及所有术后存在显微镜下(R1)或肉眼可见(R2)残留、神经侵犯(Pn1)、淋巴管侵犯(L1)、血管侵犯(V1)或存在阳性颈部淋巴结(N+)的患者，因为这些因素会增加局部和/或区域复发风险。对于T3/T4和/或高级别肿瘤，即使为cN0或经病理证实的pN0，也会对颈部进行放疗（择区性颈部照射）。根据指南，接受PORT的患者不应在临床试验外接受额外的化疗(Chemotherapy, ChT)。此外，对于初次非手术或辅助治疗方案，通常不推荐ChT。如果MDTB决定进行ChT，则推荐使用顺铂。对于转移性或复发性SGM，当手术和/或放疗被认为因功能限制不可行或无法获得足够切缘(R0 ≥ 5 mm)时，会考虑全身治疗。分子病理学分析可能揭示可靶向的分子改变，从而指导使用小分子靶向药物。若全面分子分析未发现可靶向的目标，则使用联合化疗。然而，由于对全身治疗的反应大多有限，因此仅推荐用于无治愈可能的SGM患者，靶向治疗使用很少(n = 4)。
2006年，[18F]-FDG-PET/CT的引入扩展了诊断流程，而IMRT则可供所有需要放疗的头颈癌患者使用。2007年，MDTB正式成立，每周定期召开会议，为患者制定个体化的最佳诊断方法和治疗方案。通过细致且标准化的病理检查，MDTB定义了标准化的诊断路径，并综合考虑原发肿瘤范围（T分期）、颈部淋巴结（N分期）、远处转移（M分期）以及分子特征、对不同治疗方式的反应等因素，确保自2007年起所有患者在治疗前、中、后都经过MDTB讨论，遵循标准化路径。随访也标准化（前3年每3个月一次，之后每6个月一次）。
2.2 统计分析
计算绝对频率和相对频率，确定集中趋势和离散度量。使用卡方检验分析分类变量，t检验分析数值数据。通过Kaplan-Meier方法估计OS、DSS、NCRS、LRFS、LRRFS、NRFS和DMFS的生存概率，并使用Log-rank检验进行比较。此外，还进行了诊断M1/rM1（远处转移）后条件生存率的事后分析。
3 结果
3.1 基线特征
200例患者中，83例在2007年之前诊断，117例在2007年之后诊断。与2007年之前相比，2007年之后小涎腺肿瘤的比例显著增加，导致非部分或全腺体切除术的手术增多。此外，直径4-6厘米或超出腺体实质的T3肿瘤、多发性同侧(N2b)和双侧(N2c)淋巴结转移、以及大于6厘米的淋巴结转移(N3)诊断增多。这导致根治性和双侧ND以及术后同步放化疗(Surgery followed by radiochemotherapy, Op+PORCT)的决策增加。同时，高级别分化(G3/G4)、淋巴结外扩展(Extranodal Extension, ENE)和显微镜下切缘阳性(R1)的诊断也更频繁。由于ENE增多且R0切除可能性降低，尤其是Op+PORCT被更频繁地作为可行的治疗选择。
3.2 生存分析
自2007年以来，LRRFS显著改善。尽管风险因素的肿瘤数量增加，但标准化的诊疗算法和更高的影像学敏感性导致远处转移的检出率显著升高，因此辅助全身治疗的应用也更加频繁。
Kaplan-Meier分析显示，自2007年以来，OS和NCRS均未改善。然而，所有SGM的中位生存时间均超过120个月。尽管2007年后M1/rM1的检出更频繁，但DSS非常高，仅记录了5例癌症相关死亡(CRD)（其中仅3例伴有M1/rM1）。更密集的肿瘤特异性护理和更密切的随访（包括在怀疑局部区域复发时使用[18F]-FDG-PET/CT成像）被确定为M1和PFS事件检出率升高且在疾病更早阶段被发现的主要原因。与此一致，2007年后的中位PFS略低于2007年前。LRFS和NRFS在时间区间比较中显示出差异，但未通过Log-rank检验。综合局部和区域事件，2007年后的局部区域控制更优。与LRRFS形成鲜明对比的是，自2007年以来观察到更差的DMFS。
然而，2007年后远处转移的早期发现防止了与癌症相关的死亡，尤其是在诊断时即为M1/rM1的患者中。自2007年以来，远处转移检出率的数值增加并未影响M1/rM1诊断患者的NCRS，甚至诊断M1/rM1后的条件OS也未受影响。
4 讨论
4.1 病例数增加
自2007年以来，莱比锡大学医院的SGM病例数不断增加。这主要归因于该院作为头颈癌（包括专门的涎腺咨询门诊）认证癌症中心的声誉，导致来自德国各地的转诊持续增加。然而，病例增加的大部分源于小涎腺肿瘤数量的上升，这表明选择性转诊并非唯一原因。
4.2 认证癌症中心通过MDTB决策改变SGM的诊断和治疗模式
自2007年以来，我们主要通过手术联合风险因素适应的放疗或同步放化疗，成功干预了绝大多数SGM。增强的病理工作、标准化流程、诊断自动化以及基于抗体和生物标志物的SGM亚分类，为基于证据的决策（如影像学检查和指导风险适应的辅助治疗）奠定了可靠基础。虽然大多数SGM病例在初次手术和适当的辅助治疗后可能实现完全和永久治愈，但这无法确定预测。患者应意识到即使在长期无病生存后仍有可能进展，并需接受定期检查。由于远处转移可能在5年后甚至更久才被发现，局部区域复发甚至可能在10年后发生，因此坚持长期连续随访至关重要，本研究也证明这可以防止过早死亡。
SGM患者的结局和预后得益于[18F]-FDG-PET/CT成像的可用性及其在头颈癌中的常规使用，这与更高的敏感性和更准确的诊断（尤其是疑似远处转移时）相关。自2007年以来，我们观察到更多的远处转移，推测是由于更准确的诊断和[18F]-FDG-PET/CT成像的频繁使用，以及与远处转移相关的临床病理特征（小涎腺肿瘤、T3-T4、N2b及以上、ENE、G3-G4）的检出增多。然而，我们不能排除环境变化对SGM及诊断时即伴远处转移(M1)的SGM数量增加的影响。有趣的是，远处转移频率的增加并未增加癌症相关死亡率或损害OS，而条件OS尤其是DSS在数值上有所改善。需要进行基于实体的风险分析，以便将预后的临床和病理风险因素归因于组织学亚组。
需要承认的是，我们目前的治疗方式可能会引起医源性后遗症，可能因系统性长期不良反应而缩短患者寿命。这引发了关于潜在过度诊断和过度治疗的问题。文献表明，原发性涎腺肿瘤后存在继发癌症的风险。因此，必须讨论以顺铂为基础的化疗和放疗作为促进远处转移和继发恶性肿瘤发展的潜在风险因素。当前的主要干预措施可能缺乏足够的靶向精度。
4.3 优势与局限性
本研究优势在于纳入了认证肿瘤中心所有经病理证实的SGM患者，反映了真实的临床实践。由于SGM患者定期进行长达120个月的密切随访，我们能够持续收集相关数据。我们还将治疗结果与MDTB、[18F]-FDG-PET/CT和IMRT等质量改进措施相关联。
局限性包括回顾性分析固有的损耗偏倚、对特定诊断和治疗方式的选择偏倚，以及未考虑的其他因素随时间变化。TI1患者的潜在随访时间显著更长，存在固有的时间偏倚。同时，TI1患者也从2007年后更准确的远处转移诊断中获益。我们承认，这种回顾性设计无法对MDTB的有效性进行因果推断。我们观察到远处转移的诊断更频繁，这可能逆转了我们在局部和区域控制方面的成功。然而，DMFS受损与及时治疗和由此降低的患者死亡率明确相关，因为DSS和OS得到改善。由于大多数死亡患者未进行尸检，我们不能排除他们可能死于局部区域复发或远处转移，尤其是在2006年底引入[18F]-FDG-PET/CT之前。在缺乏尸检的情况下，DSS可能受文档偏倚影响。对于OS、LRRFS和PFS的生存结局数据，多重比较可能导致I类错误膨胀。然而，我们单独展示了NCRS、DSS、LRFS、NRFS和DMFS的基础分析，因此结果解读时无需进行多重比较校正。我们认为本研究的发现可推广至其他头颈肿瘤认证癌症中心，并强调了全科医生和牙医将患者转诊至专科诊所的必要性。患者应至少在这些中心接受10年的标准化随访。我们能够证明，2007年后DMFS的降低只能部分解释为引入[18F]-FDG-PET/CT增强诊断后的人工现象。标准化的诊疗算法和更高的影像学敏感性导致远处转移检出率显著升高。然而，较差的DMFS似乎并非整体治疗水平下降的标志，因为复发的早期发现，尤其是远处转移的早期发现，可能会增加及时干预的机会，并实现精准医疗的终极目标——在正确的时间为正确的患者提供正确的治疗。这一点得到了诊断M1/rM1后条件生存分析的支持。
5 结论
我们的数据展示了对一个认证肿瘤中心34年来、针对罕见涎腺癌、自2007年起遵循国际指南的多学科肿瘤委员会决策的评估。专科耳鼻喉医生提供的定期器官功能评估，与复发的早期诊断和[18F]-FDG-PET/CT成像的使用相关联。文献证实的远处转移预后因素在时间区间比较中有所增加，因此提示对DMFS降低的进一步影响。然而，标准化的治疗，加上多学科团队对适当治疗和监测的充分决策，尤其改善了LRRFS，而DSS仅获得数值提升。我们的流程减少了癌症相关死亡的数量，因此涎腺癌远处转移的检出很少再被视为死亡宣判。目前，解释为何更好的局部区域控制未能带来OS优势仍然具有挑战性。
